[发明专利]吡非尼酮缓释制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种包含吡非尼酮的缓释制剂，本发明还进一步提供了这种缓释制剂的组方和制备方法。

背景技术

肺纤维化是一类严重危害人类健康的疾病，多发病于40-50岁的女性，其主要的症状为呼吸困难、咳嗽、气短。呼吸困难是肺纤维化最常见症状。轻度肺纤维化时，呼吸困难只在剧烈活动时出现，因此常常被忽视或误诊为其他疾病。当肺纤维化进展时，在静息时也发生呼吸困难，而且整个病程呈进行性加重的过程，平均生存期为5-6年，另有少数急性型病例进展急剧，多在6个月内死亡。目前对纤维化疾病的治疗，多注重于控制导致器官功能恶化的危险因素方面，且针对抑制纤维化过程的药物也局限于非特异性性抗炎药、免疫抑制剂及糖皮质激素等，这些药物的不良反应较多，且疗效也不理想。吡非尼酮(pirfenidone，PFD)一种广谱的抗纤维化药物，通过抑制胶原合成而具有广谱的抗纤维化作用，能够防止和逆转纤维化和瘢痕的形成。吡非尼酮在体内吸收效果好，不良反应低，临床用于特发性肺纤维化的治疗，具有良好的发展前景。

目前上市的吡非尼酮片是由日本盐野义制药株式会社进行开发，其处方包括乳糖水合物、羧甲纤维素钙、羟丙纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、柠檬酸三乙酯、二氧化钛、滑石粉、黄氧化铁，片重约为300mg。由于吡非尼酮原料本身的流动性较差，按照该处方和工艺制备大规格片剂时可压性及成型性均较差，不利于工业化生产。国内由北京康蒂尼药业有限公司生产的胶囊制剂。

吡非尼酮主要以片剂和胶囊的形式进行口服，推荐的用药方法为一次200mg，一日三次，饭后服用，病人耐受后可以逐渐增加剂量到一次400mg至600mg，一日三次。据报道本品的主要的副作用是光毒性和胃肠道反应等。为了减少用药次数，方便患者用药，也为了减少用药剂量以期降低副作用，有必要开发吡非尼酮的缓释剂型。

发明内容

本发明提供一种吡非尼酮缓释制剂，可以减少给药次数，同时保证疗效。

本发明进一步提供吡非尼酮缓释制剂的制备方法。

本发明一种吡非尼酮缓释制剂，其特征在于，吡非尼酮分散于缓释骨架材料中。

此外，本发明吡非尼酮缓释制剂还包括其他辅料，如填充剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等中的一种或几种。

吡非尼酮缓释制剂的组成，其质量比例如下：缓释骨架材料占总重的12％—20％，吡非尼酮占总重的40％—65％，其他辅料共占20％—40％。

所述骨架材料选自纤维素衍生物、丙烯酸树脂、乙烯基聚合物和其他类型的骨架材料中的一种或几种。

所述纤维素衍生物选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

所述丙烯酸树脂选自丙烯酸树脂II号或/和丙烯酸树脂III号。

所述乙烯基聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚氯乙烯的一种或多种。

其它类型的骨架材料选自十八醇烷、壳多糖、硬脂酸、聚乙二醇、明胶、甘露醇、山梨醇的一种或多种。

所述填充剂可选自淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种。

所述粘合剂可采用PVP、竣甲基纤维素纳、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉浆。

所述润滑剂可采用硬脂酸镁、滑石粉、液体石蜡、胶态二氧化硅。

所述润湿剂采用乙醇或/和水。

所述缓释制剂为片剂、丸剂或颗粒剂。

本发明吡非尼酮缓释制剂的制备法：将吡非尼酮与缓释骨架材料混匀，加入其他辅料中的填充剂、粘合剂、润湿剂之城软材料，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混匀，或进一步压片。

本发明吡非尼酮缓释制剂每一剂量制剂可包含200mg的吡非尼酮，每日给药次数由普通制剂的三次减少为一次。体外释放度试验结果表明，本发明吡非尼酮缓释制剂的形式之一片剂，在24小时内，逐步释放药物，维持治疗所需的血药浓度。

以下通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明。如无特别说明，所采用的原料和辅料是常规市售产品。

以下提供本发明所述吡非尼酮缓释制剂的体外释放度实验资料。

1、实验测试方法

采用溶出度与释放度测定法(中国药典2015版第四部0931)第一法，参照溶出度实验中的“转篮法”进行，转速100rpm，温度37±0.5℃，以0.1mol/L的(人工胃液)盐酸作为释放基质。分别在1h，4h，8h，16h，24h处取5ml溶液，以紫外-可见分光光度计法(中国药典2015版第四部0401)测定吡非尼酮在各时间点的累计释放度。