[发明专利]一种3‑碘‑6‑（三氟甲基）咪唑并[1,2‑a]吡啶的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备工艺。属于精细化工、医药中间体、材料领域。

背景技术

咪唑并[1，2-a]吡啶类衍生物不仅在医药、农药、染料等生产中扮演重要角色，而且还是很多有机合成中最常见的中间体之一。3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶是一种重要的吡啶类药物中间体，常用于合成蛋白激酶抑制剂。其中，3位的碘是很好的离去基团，可进一步引入各种功能基团。其母环具有良好的共轭效应，可用于研制新型发光材料。

目前，关于3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成工艺报道甚少，WO2014055955和WO2015157093报道的路线均使用6-溴-3-碘咪唑并[1,2-A]吡啶为原料，与三氟甲基(1,10-二氮杂菲)铜(I)反应可生成3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。但此路线所用原料价格昂贵，反应时间长，不利于工业应用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备工艺，以解决现有技术在制备3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶时，原料价格昂贵、反应时间长等问题。

本发明的技术方案：一种3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备方法，包括：以2-氨基-5-三氟甲基吡啶为原料，与溴代乙醛缩二乙醇反应生成6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶，6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶与N-碘代丁二酰亚胺反应得到目标化合物3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。

所述(1)步骤环合反应所用的溶剂为：盐酸和乙醇的混合液；试剂为：溴代乙醛缩二乙醇；反应温度为：室温；反应时间：6～12h；环合试剂与原料的投料摩尔比为：1～2∶1。

所述(1)步骤环合反应所用的试剂需先在溶剂中室温搅拌约30min，然后回流反应至溶液澄清，最后再加入原料。

所述(2)步骤取代反应所用的溶剂为：乙腈、DMF或THF；试剂为：N-碘代丁二酰亚胺；反应温度为：室温；反应时间：6～12h；环合试剂与原料的投料摩尔比为：1～2∶1。

所述(2)步骤取代反应时N-碘代丁二酰亚胺需在氮气保护及冰浴条件下缓慢滴加。

本发明的有益效果：本发明以2-氨基-5-三氟甲基吡啶为原料，经环合、取代两步反应制得目标产物3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶。原料价廉易得，操作条件温和易控，反应时间较短，有利于工业应用。

具体实施方式

实施例1

A.6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备

在500ml的单口瓶中，加入溴代乙醛缩二乙醇(30.00g，152.2mmol)、1mol/L的HCL(120mL)，和乙醇(10mL)，室温搅拌30min，回流反应1h至溶液澄清。冷却至室温，饱和NaHCO₃调pH值至中性，加入2-氨基-5-三氟甲基吡啶(16.45g，101.5mmol)，室温反应8h。反应完毕，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，收集有机相，减压蒸干溶剂，过硅胶柱(流动相为PE:EA＝2:1)得6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黄棕色晶体14.71g。收率77.9％。

B.3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备

在500mL的三口瓶中，将6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(12.34g，66.3mmol)溶于乙腈(100mL)中，在氮气保护及冰浴条件下，缓慢滴加NIS(19.39g,86.2mmol)的乙腈溶液，滴加完毕，室温反应8h。反应完毕，减压蒸除溶剂，残渣用二氯甲烷(200mL)溶解，10％氢氧化钾溶液(100mL×2)洗涤，纯水(70mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得粗品，粗品过硅胶柱(流动相为正己烷)，得3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶黄色晶体15.66g。收率75.7％。

¹H NMR(400MHz,dmso)δ8.62(s,1H),7.90(s,1H),7.82(d,J＝9.4Hz,1H),7.55(dd,J＝9.4,1.6Hz,1H)。

实施例2

A.6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备