[发明专利]一种2-氟-5-溴苯乙酮的合成方法

说明书

本发明公开了一种2‑氟‑5‑溴苯乙酮的合成方法，属于化学合成技术领域，其特征在于，包括以下步骤：（1）、4‑溴氟苯在惰性溶剂中，于低温下，与二异丙基氨基锂反应，得到芳基锂中间体；（2）、所得的芳基锂中间体，于低温下，与乙酰化试剂反应，经淬灭，得到2‑氟‑5‑溴苯乙酮。该合成方法具有原料成本低、反应步骤短、操作简单、合成收率高、产品质量好等优点，适合工业化应用。

技术领域：

本发明属于化学合成技术领域，具体地说，涉及一种2-氟-5-溴苯乙酮的合成方法。

背景技术：

2-氟-5-溴苯乙酮是合成5-溴-3-甲基-1H-吲唑的关键中间体。5-溴-3-甲基-1H-吲唑是一种重要的医药中间体，用于构建活性药物分子母核，在小分子化学药物的合成、筛选等领域具有广阔的应用前景。5-溴-3-甲基-1H-吲唑可用于合成一系列含吲唑环结构的小分子杂环化合物，用作蛋白激酶抑制剂，在诸如癌症、心血管疾病、心脏疾病、免疫缺陷、青光眼、糖尿病、炎症等治疗领域具有重要的应用前景。例如文献(Bioorg.Med.Chem.14,6832-6846)中报道了化合物A，对蛋白激酶Akt1具有很高的抑制活性(Ki＝0.16nM),在鼠类动物试验中表现出极佳的抑制肿瘤生长的作用。

先灵公司于2006年申请的中国专利CN101146796，公开了一系列含吲唑-三嗪结构的小分子化合物，其中部分化合物表现出较好的Akt1的抑制活性，如化合物B(IC₅₀＝2.6nM)、化合物C(IC₅₀＝1.36nM)。2007年，先灵公司申请的中国专利CN101454314，又公开了一系列的含吲唑-吡嗪结构的小分子化合物，其中，化合物D表现出优异的蛋白激酶Akt1抑制活性(IC₅₀＝1nM)。

5-溴-3-甲基-1H-吲唑的合成方法，目前有报道的合成路线，均以2-氟-5-溴苯乙酮为关键中间体，与肼反应合成：

因此，中间体2-氟-5-溴苯乙酮的高效合成，是合成5-溴-3-甲基-1H-吲唑的关键所在。

目前，有文献报道的2-氟-5-溴苯乙酮的合成路线主要有以下三种：

1)、以4-溴氟苯为原料，经2-氟-5-溴苯甲醛合成2-氟-5-溴苯乙酮，参考文献有CN101146796、CN101389335、Tetrahedron Letters,55(32),4442-4444等：

该合成路线反应步骤较长，反应过程中除用到LDA外，还需用到甲基卤化镁等活泼试剂，同时涉及氧化反应，对反应条件控制的要求较高，不利于工业化应用。

2)、以4-溴氟苯为原料，经2-氟-5-溴苯甲酸合成2-氟-5-溴苯乙酮，参考文献有BioorganicMedicinal Chemistry,16(23),10001-10012、WO2014099768、WO2011044184、WO20120184540等：

该合成路线反应步骤长，需经4步反应合成目标化合物。反应过程中除用到LDA外，还需用到甲基卤化镁等活泼试剂，对反应条件控制的要求较高，同时涉及酰氯化反应，污染较大。

3)专利WO2011080176报道了以4-溴氟苯为原料，经两步反应合成2-氟-5-溴苯乙酮

该合成路线虽然反应步骤短，反应收率达到了74％，但是所用原料二氟乙酸乙酯价格昂贵且毒性较大，不利于工业化应用。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种原料成本低、反应步骤短、操作简单、合成收率高、产品质量好的2-氟-5-溴苯乙酮的合成方法。