[发明专利]一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途

说明书

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途。本发明化合物是作为精氨酸酶I和II活性的强力抑制剂的小分子治疗剂，本发明还提供了化合物的制备方法、化合物的医药组合物和在制备治疗或预防与精氨酸酶活性有关疾病或症状的药物的用途。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途。

背景技术

目前通过调节免疫系统来治疗癌症的方法主要包括肿瘤疫苗、重组细胞因子、单克隆抗体、自体T细胞疗法以及小分子免疫调节剂。由于一些肿瘤免疫通路和机制只能通过小分子药物来调节，小分子药物在肿瘤微环境中调节免疫相关靶点可以扩大肿瘤免疫疗法的应用范围，也可以为肿瘤靶向药物和生物免疫调节剂相结合的疗法寻找机会。

小分子药物可以调节如骨髓衍生抑制细胞(MDSCs)、树突状细胞(DCs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)发挥免疫抑制作用的细胞，而这些细胞通常不能被免疫检查点抑制剂所调节。对MDSCs、DCs以及TAMs的调节可以通过吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)、精氨酸酶1(ARG1)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、磷酸二酯酶-5(PDE5)介导，而对嘌呤能信号转导的调节可以通过ATP、CD39、CD73、腺苷以及升高的cAMP介导。因此，这些靶点都有可能成为小分子药物作用的位点。

精氨酸酶抑制剂的作用机制是通过调节肿瘤微环境进一步来提高免疫系统的细胞毒性T细胞和自然杀伤(NK)的增殖，发挥它的免疫抑制效应进而杀死肿瘤细胞。NO具有多种正性心血管生理效应，如舒张血管、调节局部血流、抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制血小板黏附聚集、防止血栓形成等。增加NO生物利用度有望改善内皮功能障碍，进而延缓糖尿病微血管并发症的发生发展。NO是以L-精氨酸为底物由NOS催化生成的，精氨酸酶可以与NOS竞争共同底物鸟氨酸及尿素。因此，精氨酸酶抑制剂可以减弱精氨酸酶与NOS竞争，促使NO生成增加。

有研究显示精氨酸酶抑制剂能够抑制免疫同系小鼠的肿瘤生长，伴随着肿瘤生长的抑制，精氨酸的局部浓度的迅速增加，导致肿瘤内的CD3+T细胞的数目增加，这类似于当吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)抑制剂通过IDO阻断色氨酸的降解会导致在肿瘤相关T细胞的肿瘤与活化色氨酸水平的恢复。

除在调控精氨酸局部浓度的作用外，精氨酸酶抑制剂也可以与其它靶向T细胞活化的免疫肿瘤治疗药物联合作用，例如CTLA-4和PD-1抗体。这类小分子Arg抑制剂在肾细胞癌，乳腺癌，非小细胞肺癌，急性粒细胞白血病以及Arg介导骨髓来源抑制性细胞相关的肿瘤治疗中具有广泛的应用前景。它与生物单抗的联合用药将是最可行也是最有效的方案。

另外，2016年7月在Journal of ClinicalEndocrinologyMetabolism上的一篇研究(J Clin Endocrinol Metab(2016)101(11):3952-3958.)显示了精氨酸酶抑制剂有效改善T2DM微血管并发症内皮功能的疗效，精氨酸酶抑制剂可显著改善患者内皮舒张功能，促使局部微血管血流增加，有效延缓T2DM微血管并发症的发生发展。

同时，精氨酸酶抑制剂在糖尿病肾病方面的研究亦引发关注。2015年发表于American Journal of Physiology(American Journal of Physiology RenalPhysiology,2015,309(5):F447)的一篇动物研究显示精氨酸酶制剂可有效延缓糖尿病肾病的进展。精氨酸酶抑制剂可增加糖尿小鼠肾脏髓质血流，减少尿蛋白量。且肾脏病理活检显示精氨酸酶抑制剂可明显改善糖尿病肾病的进展。究其缘由，发现精氨酸酶抑制剂可明显改善肾脏NOS活性，促使NO生成增加。

已知精氨酸酶抑制剂在增强细胞抑制肿瘤细胞生长的作用，本发明提供作为口服小分子精氨酸酶活来提高肿瘤组织中精氨酸浓度，加速免疫T细胞的增殖并增强其免疫功能，提高肿瘤免疫反应的应答率。

发明内容