[发明专利]取代苯磺酰基类化合物及其制备药物的用途

说明书

本发明涉及一类取代苯磺酰基类化合物，其晶型、药学上可接受的盐类、水合物、溶剂合物或前药，及其制备方法和制药用途。所述化合物的结构通式如式(Ⅰ)所示。试验表明其对HDAC具有较高的抑制活性，特别是部分化合物对HDAC6显示了很好的选择性抑制活性，同时该类化合物对人血液肿瘤(骨髓瘤、白血病)和实体瘤(卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌)显示了广谱抗肿瘤活性。提示该类化合物具有制备与HDAC特别是HDAC6活性相关的疾病的治疗药物，制备抗肿瘤药物，以及制备增效剂与其它抗肿瘤药物或放射治疗合用以治疗肿瘤的潜在用途。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体而言，本发明涉及一类取代苯磺酰基类化合物，还涉及该类化合物的组合物、制备方法及其在制备治疗与组蛋白乙酰化酶(HDAC)活性相关的疾病或症状的药物、抗肿瘤药和增效剂中的用途。

背景技术

HDAC和组蛋白乙酰化酶是体内两组具有相反功能的酶，可以调节包括组蛋白在内的多种核内外蛋白乙酰化状态，从而发挥调节基因转录、细胞分化、细胞周期和细胞凋亡等多种功能。HDAC包括四个亚家族，Zn²⁺依赖的I型(HDAC1-3，8)、IIA(HDAC4，5，7，9)、IIB(HDAC6，10)和IV(HDAC11)，及NAD⁺依赖的III型(sirtuins 1-7)。HDAC被证实与肿瘤、神经系统疾病及炎症和感染等疾病的发生和发展有密切关系。因而HDAC广谱和选择性小分子抑制剂被用于肿瘤、神经系统疾病、炎症和病毒感染等疾病的治疗和研究(Nat Rev DrugDiscov 2014,13,673-91；Pharmacol Ther 2014,143,323-36.)。

HDAC高表达或活性提高而导致的蛋白去乙酰化增加是很多肿瘤的典型特征之一，在多种血液系统肿瘤中都可观察到HDAC表达增加(Cancer Lett 2009,280,168-76)。多发性骨髓瘤也被明确证实I型HDAC(特别是HDAC1)常见高表达，并与不良预后密切相关(Epigenetics 2014,9,1511-20)。因此，靶向HDAC逐渐成为肿瘤治疗的研究热点之一(Lancet Oncol 2013,14,1038-9.)。近年来，HDAC小分子抑制剂发展非常迅速，主要包括异羟肟酸类、苯甲酰胺类、环肽类和短链脂肪酸类等。它们在体内外表现出针对血液系统肿瘤、肺癌和前列腺癌等的广泛抗肿瘤效果(Nat Rev Drug Discov 2014,13,673-91；J MedChem 2008,51,1505-29.)。目前国外已批准上市三个该类药物伏立诺他(vorinostat,SAHA)、罗米地辛(romidepsin)(J Clin Invest 2014,124,30-9.)和贝利司他(belinostat，2014.07批)(Br J Haematol 2015,168,811-9.)，国内刚批准上市一个药物西达本胺(chidamide，2015.01批准)(Cancer Chemother Pharmacol 2012,69,1413-22.)，被批准用于皮肤或外周T细胞淋巴瘤的治疗。而多个HDAC抑制剂已在临床试验中显示出很好的抗多发性骨髓瘤效果，且与其他抗肿瘤药物合用可起到显著增效作用，2015.02帕比司他(panobinostat)被FDA批准与硼替佐米和地塞米松合用用于多发性骨髓瘤治疗(LancetOncol 2014,15,1195-206.)。

另外，由于亚型选择性抑制剂可能具有更好的疗效和更低的副作用，逐渐成为近年研究热点(Nat Rev Drug Discov 2014,13,673-91；Curr Pharm Des 2015,21,1472-502.)。研究证实新近发现的HDAC6选择性抑制剂(如Rocilinostat,ACY-1215)能通过影响聚集小体形成参与到蛋白质降解系统，从而与该系统另一蛋白酶体通路的抑制剂硼替佐米起到协同增效治疗多发性骨髓瘤的作用，目前已经进入临床试验中(Blood 2012,119,2579-89；Br J Haematol.2015,169,423-34)。HDAC6选择性抑制剂还被用于神经系统疾病(神经退行性疾病、阿尔兹海默症等)和炎症等疾病治疗的研究(Nat Rev Drug Discov2014,13,673-91.)。