[发明专利]一种pH响应和肿瘤靶向的双载药纳米粒子及制备方法与应用

权利要求书

1.一种pH响应和肿瘤靶向的双载药纳米粒的制备方法，其包括如下步骤：

(1)制备载疏水性药物的聚合物纳米粒；

(2)以聚多巴胺修饰载疏水性药物的聚合物纳米粒；

(3)以主动靶向配体对聚多巴胺修饰载疏水性药物的聚合物纳米粒子进行修饰，得到主动靶向配体和聚多巴胺修饰的载疏水性药物的聚合物纳米粒；

(4)将具有硼酸结构的药物负载在主动靶向配体和聚多巴胺修饰的载疏水性药物的聚合物纳米粒上，得到pH响应和肿瘤靶向的双载药纳米粒。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤4)中，药物负载在pH为7.5-12的弱碱性水溶液中进行，将具有硼酸结构的药物溶于有机溶剂中，加入混悬主动靶向配体和聚多巴胺修饰的载疏水性药物的聚合物纳米粒的弱碱性水溶液中，至反应完全，分离后得到双载药纳米粒；

更优选地，主动靶向配体和聚多巴胺修饰的纳米粒与具有硼酸结构的药物的质量比为100:1-20，更优选为100:8-16；

更优选地，具有硼酸结构的药物选自硼替佐米；

更优选地，所述有机溶剂选自丙酮、二氧六环、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。

3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1)为将聚合物和疏水性药物溶于有机溶剂中，并加入乳化剂水溶液中，反应至有机溶剂挥发完全，分离沉淀，得到载疏水性药物的聚合物纳米粒子；

其中，所述聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物、胆酸-聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯-聚乳酸中的一种或多种；

所述疏水性药物选自紫杉醇、多烯紫杉醇、香豆素-6、顺铂、布洛芬、10-羟基喜树碱中的一种或多种；

所述有机溶剂选自丙酮、二氧六环、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺；

所述乳化剂选自聚乙二醇维生素E琥珀酸酯，吐温-20，吐温-80、聚乙烯醇。

4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2)为将载疏水性药物的聚合物纳米粒混悬于pH为7.5-12的弱碱性水溶液中，加入多巴胺盐酸盐，反应至完全，分离沉淀，得到聚多巴胺修饰的载疏水性药物的聚合物纳米粒。

5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)为聚多巴胺修饰的载疏水性药物的聚合物纳米粒混悬于pH为7.5-12的弱碱性水溶液中，将主动靶向配体加入到上述溶液中，反应至完全，分离沉淀得到主动靶向配体和聚多巴胺修饰的载疏水性药物的聚合物纳米粒；

其中，主动靶向配体选自叶酸聚乙二醇氨基、半乳糖胺(Gal)、一种多肽(Arg-Gly-Asp,RGD)、核酸适体巯基(Aptamer-SH)。

6.根据权利要求2-5任一项所述的制备方法，其中，步骤2、3)或4)中pH为7.5-12的弱碱性水溶液独立的选自PBS缓冲溶液、Tris缓冲溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢纳水溶液或氢氧化钠水溶液中的一种；

优选地，pH为8-9，更优选为8.5。

7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法制备的双载药纳米粒。

8.一种双载药纳米粒，其包含以聚合物形成的纳米粒载体骨架，纳米粒载体骨架上负载疏水性药物，纳米粒载体骨架表面覆盖有聚多巴胺，聚多巴胺上黏附有主动靶向配体，聚多巴胺上的儿茶酚基团还结合有具有硼酸基团的药物；所述双载药纳米粒为pH响应的纳米粒，在酸性条件下释放药物。

9.根据权利要求8所述的双载药纳米粒，其中，所述聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物、胆酸-聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯-聚乳酸中的一种或多种；

所述所述疏水性药物选自紫杉醇、多烯紫杉醇、香豆素-6、顺铂、布洛芬、10-羟基喜树碱中的一种或多种；

具有硼酸结构的药物选自硼替佐米；

主动靶向配体选自叶酸聚乙二醇氨基、半乳糖胺(Gal)、一种多肽(Arg-Gly-Asp,RGD)、核酸适体巯基(Aptamer-SH)。

10.权利要求6-9任一项所述的双载药纳米粒子在制备抗肿瘤药物的应用。