[发明专利]一种头孢噻呋钠的结晶方法

说明书

本发明涉及一种头孢噻呋钠的结晶方法，头孢噻呋中间体与AE活性酯反应后，先加水调pH萃取到水层，水层再加乙酸乙酯，调pH转移到乙酸乙酯层，活性炭脱色，在乙酸乙酯体系中加成盐剂成盐。本发明在结晶过程中，料液先反复转相，再活性炭脱色，除杂能力更强，一步法合成钠盐，操作简单适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种头孢噻呋钠的结晶方法。

背景技术

头孢噻呋钠是兽医临床专用的第三代头孢类抗生素，具有广谱高效杀菌作用，对G+菌、G‐菌包括产β‐内酰胺霉菌株菌均有强大杀灭作用，本品肌肉和皮下注射后吸收迅速，主要用于菌毒重症感染和禽的大肠杆菌、沙门氏菌感染治疗。头孢噻呋钠化学名为(6R，7R)‐7‐[2‐(2‐氨基噻唑‐4‐基)‐(Z)‐2‐(甲氧亚胺基)乙酰胺基]‐3‐[(2‐呋喃基羰基)硫甲基]‐3‐头孢烯‐4‐羧酸钠，它一般是以7‐氨基头孢烷酸(7‐ACA)为原料，发生3位的缩合反应和7位的酰胺化反应制得头孢噻呋酸，经过头孢噻呋酸和钠盐合成而来。头孢噻呋钠为类白色至淡黄色粉末，在水中易溶，在丙酮中微溶，在乙醇中几乎不溶。头孢噻呋钠稳定性较差，易发生降解。工业上通常采取水体系结晶和溶媒结晶，水中结晶母液损失大，收率低。溶媒结晶易导致溶媒残留超标，产品流动性差。

中国专利文件CN104530085A(申请号：201410732808.9)公开了一种头孢噻呋钠的新制备方法，它以糠酰氯和硫氢化钠为原料先合成2‐呋喃甲硫羟酸，然后再以7‐ACA为原料，与2‐呋喃甲硫羟酸在三氟化硼乙醚络合物和乙腈条件下合成7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐头孢烯‐4‐羧酸，然后与AE‐活性酯反应后，直接与异辛酸钠反应得到头孢噻呋钠。但是，该方法在水相中合成头孢噻呋钠，产品收率低；同时由于头孢噻呋钠水溶液不稳定，极易水解导致杂质生成；蒸馏有机相也会导致杂质增大；水相料液活性炭脱色效果有限，产品颜色较深。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种头孢噻呋钠的结晶方法。该方法制得的头孢噻呋钠产品性状稳定，纯度高，显著降低产品结晶过程的溶剂残留，提高了药品使用的安全性，适合工业化生产。

本发明的技术方案如下：

一种头孢噻呋钠的结晶方法，包括步骤如下：

(a)在0～25℃，催化剂存在下，将7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐头孢烯‐4‐羧酸与AE‐活性酯加入到溶媒中进行酰化反应，得含头孢噻呋酸的反应体系；

(b)反应完成后，在10‐15℃下，加水，调pH＝5‐6，静置分层，取水相；头孢噻呋酸萃取到水相中；

(c)在10‐15℃下，向步骤(b)得到的水相中加入乙酸乙酯，调pH＝2‐3，静置，取有机相；头孢噻呋酸萃取到有机相中；

(d)在10‐15℃下，向步骤(c)得到的有机相中加入活性炭进行脱色，过滤，用洗液进行洗涤过滤，合并滤液；

(e)在15‐20℃下，向步骤(d)得到的滤液中缓慢滴加成盐剂，养晶30‐60min；

(f)待晶体析出时，向体系滴加晶体析出剂，降温至0‐5℃，养晶60‐90min；过滤，洗液洗涤固体并真空干燥，得到头孢噻呋钠产品。

根据本发明，优选的，步骤(a)中所述的溶媒为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种，所述的催化剂为三乙胺；

7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐头孢烯‐4‐羧酸与催化剂的质量比为10：(3‐8)，7‐氨‐3‐[(2‐呋喃基‐羰基)‐硫甲基]‐3‐头孢烯‐4‐羧酸的质量与溶媒的体积之比为10：(60‐80)g/mL；

优选的，反应时间为0.5‐1.5h。