[发明专利]一种西他列汀磷酸盐中间体N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶的制备方法

说明书

本发明涉及一种西他列汀磷酸盐中间体N‑芳甲基‑2S‑氰基甲基吖啶的制备方法。该方法包括由S‑环氧氯丙烷依次和芳甲基胺、氰化钠反应得到N‑芳甲基‑2R‑羟基‑3‑氰基丙胺，或者由R‑环氧氯丙烷依次和氰化钠、芳甲基胺反应得到N‑芳甲基‑2R‑羟基‑3‑氰基丙胺；所述N‑芳甲基‑2R‑羟基‑3‑氰基丙胺再于三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯作用下，进行分子内脱水生成N‑芳甲基‑2S‑氰基甲基吖啶(Ⅱ)。本发明由易得的S‑环氧氯丙烷或R‑环氧氯丙烷制备N‑芳甲基‑2S‑氰基甲基吖啶(Ⅱ)构建西他列汀磷酸盐的手性中心，用于制备西他列汀磷酸盐，收率高，杂质少，成本低。

本申请是申请号为201510458390.1、名称为“一种低成本的西他列汀磷酸盐的制备方法”的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种西他列汀磷酸盐中间体N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

西他列汀磷酸盐为二肽基酶-4(DPP-4)抑制剂类2型糖尿病治疗药物，2006年10月，美国FDA批准西他列汀磷酸盐上市，此后西他列汀磷酸盐已在包括中国的95个国家获得批准用于治疗2型糖尿病。与以往的口服降糖药物不同，西他列汀磷酸盐通过抑制DPP-4减少胰高血糖素样肽-Ⅰ的降解，提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，来控制糖尿病患者的血糖水平。西他列汀磷酸盐具有高度选择性，其对DPP-4的选择性较DPP-8和DPP-9高出2500倍，故无因DPP-8和DPP-9受抑制而引起副作用。单用或与盐酸二甲双胍、吡格列酮联合用药均可显著降低血糖，使用安全有效。

西他列汀磷酸盐，化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸盐，CAS号为654671-78-0，英文名为Sitagliptin Phosphate，是美国默沙东公司研发的二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制剂，西他列汀磷酸盐结构如式Ⅰ所示。

西他列汀磷酸盐的合成方法主要是手性中心构建法，包括：外消旋体拆分方法、手性催化剂不对称还原胺化、转氨酶生物催化不对称还原胺化、手性中心利用手性小分子原料引入方法等。关于西他列汀磷酸盐的合成有很多报道，其原研公司默沙东就西他列汀磷酸盐的制备相继开发了如下三代路线：

第一代合成路线，如文献Organic Process Research&Development 2005,9,634-639报道以及WO2007050485公布，利用2,4,5-三氟苯乙酸和丙二酸单乙酯单钾盐反应生成4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯，利用手性钌催化剂催化羰基不对称还原、水解制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3S-羟基丁酸，与O-苄基羟胺酰胺化，DIAD-TPP作用下缩合制备(R)-N-苄氧基-β-内酰胺，氢氧化锂水解得到4-(2,4,5-三氟苯基)-3R-苄氧基氨基丁酸，再与5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅳ)缩合，10％钯碳氢化脱除苄氧基，磷酸成盐制备Ⅰ，总收率仅有45％。该方法采用手性钌催化剂对羰基不对称催化氢化和O-苄基羟胺SN₂取代反应来构建手性中心，催化剂昂贵和使用手性辅剂，合成路线长，操作复杂，产品的质量不稳定。