[发明专利]一种美仑孕酮中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种美仑孕酮中间体的制备方法，该制备方法由化合物4‑雄烯‑3,17二酮经过醚化、亚甲基化、氰基取代、硅烷氧基保护、分子内亲和取代、还原反应制得产物化合物Ⅶ即美仑孕酮中间体。所采用的原料4‑雄烯‑3,17二酮便宜易得，该工艺路线整体设计合理优化，合成的产品杂质少、质量好、收率高、操作简单、反应条件温和、成本低、更安全，适合工业化。

技术领域

本发明涉及药物中间体制造领域，特别是涉及一种美仑孕酮中间体的制备方法。

背景技术

美仑孕酮，又名买兰格斯卓尔，英文名Melengestrol，化学名：17α-羟基-16-亚甲基-4,6-二烯孕甾-3,20-二酮，其结构式如下：

美仑孕酮是人工合成孕激素类药物，具有抗肿瘤和孕激素样活性，还作为畜牧饲养的促进生长的添加剂，被美国和欧洲以外的国家广泛使用，能够有效的改善饲养的效率，从而加速畜牧体重的增加等。当今社会市场需求量大，而据报道有多种合成路线，但是合成路线繁琐，成本高，收率低。而17α-羟基-16-亚甲基-4-烯孕甾-3,20-二酮是合成美仑孕酮的重要中间体，它经过5号位引入甲基反应即可得到美仑孕酮。

美仑孕酮的制备，寻国良，廖清江：美仑孕酮醋酸酯的合成新工艺，中国药物化学杂志2005年第15卷3期中公开了一种美仑孕酮的制备方法，以双烯醇酮醋酸酯为原料，经过多步反应制得，其合成工艺如下：

双烯醇酮醋酸酯主要是以黄姜等原材料中提取的薯蓣皂素经过多步化学合成得到。近年来黄姜人工种植的成本上升，双烯的价格也随之上涨，并且双烯的合成工艺中较多的使用铬酐等重金属氧化剂，环保处理方面增加的成本也比较大。引入16号亚甲基步骤繁琐。还有以黄体酮为原料，通过亚甲基化的得到中间体的，此方法原料黄体酮价格昂贵。

申请公开号为US4921638A中，关于氰基化反应后的反应的副反应多，反应条件也非常苛刻，氰基化后反应生成17β-羟基-16-亚甲基-4-烯孕甾-3,20-二酮，跟目标产物异构，目标产物的选择性很低，因此也不利于工业生产，其主要的合成工艺为：

申请公开号为US4443377A的专利公开了一种美仑孕酮的制备方法，以4-雄烯二酮为原料，经过醚化，引入羰基，消除反应等制得，其合成工艺路线如下：

此方法为第三步合成的是17β-羟基，而目标产物是17α-羟基，因此还需要转换空间异构，又由于β乙酰基的存在，易产生副反应，使得反应更难于进行；第三步用到的乙炔，乙炔是极易燃气体，设备要求非常高，成本高，不利于工业生产。

以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。

发明内容

本发明的目的在于提出一种杂质少、质量好、收率高、操作简单、反应条件温和、成本低、更安全的一种美仑孕酮中间体的制备方法，以解决上述现有技术存在的杂质多、质量差、收率低、操作复杂、反应条件苛刻、成本高、危险系数高的问题。

为此，本发明提出一种美仑孕酮中间体的制备方法，具体技术方案如下：

一种美仑孕酮中间体的制备方法，以化合物I 4-雄烯-3,17二酮为起始原料，包括以下步骤：

S1：醚化反应：将化合物I加入醚化溶剂中，用第一催化剂作用下与醚化试剂反应，得化合物Ⅱ；