[发明专利]手性磷酸催化合成光学活性2;3-二氢苯并[d]异噻唑1;1-二氧化物衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种手性磷酸催化合成光学活性2,3‑二氢苯并[d]异噻唑1,1‑二氧化物衍生物的方法。它是以3‑甲氧羰基苯并[d]异噻唑1,1‑二氧化物和吲哚化合物为原料，以手性磷酸为催化剂，在有机溶剂中反应完全，制备得到光学活性2,3‑二氢苯并[d]异噻唑1,1‑二氧化物衍生物。本发明反应条件温和，工艺简单，操作便捷；所得产物有潜在的良好的生物活性，并可以作为有机合成中间体使用。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体是涉及一种手性磷酸催化合成光学活性2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物衍生物的方法。

背景技术

磺内酰胺衍生物是一种具有非常重要生物活性和药理活性的特殊化合物，在生物医药等领域有着广泛地应用，包括钙蛋白酶抑制剂(A)、凝血酶抑制剂(B)、金属蛋白酶抑制剂(C)及HIV-1抑制剂(D)等，是目前药物合成研究的热点之一。

更加值得注意的是，3-取代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物衍生物因其广泛存在于多种重要的生物活性结构单元和药物结构的中间体中，一直备受关注，例如：5-HT2受体拮抗剂(E)、HCV(丙型肝炎病毒)NS5b抑制剂(F)、选择性CRTh2拮抗剂(G)等。此外，3-取代-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物及其类似物在有机合成领域中也有着广泛的应用，通常作为保护基、手性辅剂以及金属化作用的导向基团等。

另外，含有吲哚环结构单元的化合物在自然界中广泛存在，是迄今为止所发现最多的一类生物碱，数量占所有生物碱的五分之一。由于吲哚类化合物所特有的生物特性，使其在有机合成、材料科学、农业化学与药物学等研究领域中有着极其广泛的应用。不仅如此，由于吲哚类衍生物的骨架和官能团的多样性，使其具有良好的药理活性功能，比如抗氧化、解毒和消炎止疼等。

一直以来，3-取代吲哚衍生物的合成是有机合成领域的研究热点之一，而含手性季碳的吲哚衍生物的合成更是热点领域中的前沿。因此，如何高效高对映选择性的合成2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物衍生物的意义十分重大。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应温和、操作简便、对映选择性高的手性磷酸催化合成光学活性2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物衍生物的方法。

本发明的手性磷酸催化合成光学活性2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物衍生物的方法，其步骤是：以3-甲氧羰基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物和吲哚化合物为原料，以手性磷酸为催化剂，在有机溶剂中于0-50℃反应5～24小时，制备得到结构式如式(4)所示的光学活性2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物衍生物，3-甲氧羰基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物和吲哚化合物的摩尔比为1：1～1.2，手性磷酸催化剂和3-甲氧羰基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物的摩尔比为5：100；

所述的手性磷酸催化剂为具有结构式(1)的左旋或右旋的光学活性化合物：

所述3-甲氧羰基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物结构如式(2)所示：

所述吲哚化合物结构如式(3)所示：

所述2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物衍生物的结构式如式(4)所示：