[发明专利]一种具有胃肠运动刺激活性的多肽

说明书

技术领域

本发明涉及新的多肽，特别涉及一种具有胃肠运动刺激活性的多 肽。

背景技术

胃动素(Motilin)是一种能够刺激胃窦、十二指肠和结肠的胃肠道 的直链多肽激素。尽管这种激素的作用机制尚不十分清楚，但它的确 具有增强胃蠕动和刺激胃蛋白酶分泌的功能，而且对于调节消化间期 移行性复合运动也起重要作用。人类胃动素由22个氨基酸残基组成， 可由下式表示： H-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Met-Gln- Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly-Gln-OH。

胃动素用于健康人可加速肠道内容物的运送，提高胃的排空能 力。在体外实验中，胃动素可刺激人和兔十二指肠平滑肌条和离体胃 肠平滑肌细胞的收缩。此外，胃动素及其某些衍生物在人和兔的胃窦 组织中具有与放射标记的胃动素的竞争位点，这种现象说明对于胃肠 道特异性受体的刺激与胃动素的生理作用有关。据报道注入胃动素可 刺激糖尿病胃轻瘫病人胃中固体和液体的排空[Peeters TL,et al.,Effect of motilin on gastric emptying in patients with diabetic gastroparesis.Gastroenterology. 1992,102(1):97-101]。此外，胃动素已用于治疗由胃肠道恶性肿瘤 所致的麻痹性肠梗阻[Meyer et al.，Results of treatment of ，1991， 86(10):515-517]。

本发明人发现，胃动素N端1-14位的多肽(胃动素拟似肽1-14)末端的苯 丙氨酸(Phe，式1A)上的‘NH₂-’基团被‘NH₂-CH₂-CH₂-’基团取代(式1B)后， (H-⁺NH₂-CH₂-CH₂-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Met-Gl n)，其多肽促进肠平滑肌条收缩作用明显增强，促进胃动力作用明显增加，且均 明显强于胃动素。

本发明人还发现，本发明的促胃肠动力肽可显著促进细胞内 Ca²⁺释放，且该作用明显强于胃动素。我们对其作用机制进行了初步 探讨：当将细胞上胃动素受体的第119位上含有羧基末端、呈负电 荷的谷氨酸(E)被含有羧基末端、呈负电荷的天冬氨酸(D)替代 (E119D)，本发明的促胃肠动力肽促进细胞内Ca²⁺释放作用明显减 弱；若胃动素受体的第119位上的谷氨酸(E)被呈电中性的、含酰胺 基的谷氨酰胺(Q)替代(E119Q),促胃肠动力肽促使细胞内Ca²⁺释放作用则消失。由此提示，该促胃肠动力肽N末端的⁺NH₂-正电 性与胃动素受体第119位上的谷氨酸羧基末端的负电荷之间形成的 静电引力是决定受体激活强弱的关键之一，也即是该多肽化合物的活 性效应强弱关键之一。胃动素受体是G蛋白偶联受体，受体的第119 位上谷氨酸与周围其他氨基酸之间形成一空间立体功能区，当配体N 末端的⁺NH₂-正电基团越靠近胃动素受体119位上谷氨酸羧基末端 的负电基团，其正负电荷间形成的引力就越强，配体与受体亲合力就 越强，随之产生的生物效应相应增强。我们研究也证实了这一点，当 胃动素拟似肽1-14N末端的‘⁺NH₂-’基团被 ‘⁺NH₂-CH₂-CH₂-’替代 (H-⁺NH₂-CH₂-CH₂-Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu- Gln-Arg-Met-Gln)，其促进家兔小肠平滑肌条收缩作用明显加强， 促进大鼠胃动力作用明显增加。

发明内容

本发明的目的是为了解决背景技术而提出的一种具有胃肠运动 刺激活性的多肽。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

一种具有胃肠运动刺激活性的多肽，包括其药用的酸加成盐， 结构如下：