[发明专利]一种合成雷尼替丁的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种合成雷尼替丁的方法。

背景技术

盐酸雷尼替丁(Ranitidine hydrochloride)，化学名为N'-甲基-N-[2[[5-[(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐，是一种组胺H2受体阻断剂，能抑制基础胃酸分泌及刺激后的胃酸分泌，还可抑制胃蛋白酶的分泌。由葛兰素史克公司于1983年上市，上市后临床疗效较好，所以虽然已经有三十多年的历史，但仍然在国内或者国外都畅销不衰。

由于人民生活水平的日益提高，消化系统疾病是常见的多发病之一，其中又以消化性溃疡为主，主要是因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激引起，胃肠疾病发病率约占人口总数的10～20％。随着社会的发展，生活节奏的加快，胃肠疾病的发病率还有逐年升高的趋势，此类疾病的药物市场也将稳步增长，盐酸雷尼替丁作为老牌消化系统用药，因其价格低、疗效好，仍被市场广泛推广和使用、

传统的盐酸雷尼替丁合成工艺都是从硝基甲烷合成侧链然后和呋喃片段缩合反应，最后成盐而成，但是合成侧链需使用硝基甲烷这种易燃烧爆炸的原料，且最后缩合反应时会产生大量的甲硫醇气体，对大气污染非常严重。更加安全和环保的生产出高制质量的产品是我们不断追求的目标，此次研发的雷尼替丁新工艺整个合成过程原料都是价廉易得且没有安全性的隐患，不会产生甲硫醇气体，对环境更加环保，具有工业化生产的前景。

传统合成路线如下：

在传统合成工艺中需要使用二硫化碳、硫酸二甲酯等具有严重臭味和剧毒的原料，且在两个片段缩合时会产生甲硫醇气体，也是有严重臭味的气体，所以说传统工艺既不安全，对环境污染也很严重。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种新的合成雷尼替丁的方法。

本发明采用的技术方案为，一种合成雷尼替丁的方法，包括如下步骤：

(1)合成偏二氯乙烯：

以1,1,2-三氯乙烷为原料，于30～35℃条件下滴加氢氧化钠水溶液反应得到偏二氯乙烯；所述1,1,2-三氯乙烷与氢氧化钠的质量比为1:0.3～0.33；

(2)1,1-二氯-2-硝基乙烯的合成：

将浓盐酸和浓硝酸以质量比1:1～1.2混合为混合酸；于20～25℃下向所述混合酸中滴加步骤(1)得到的偏二氯乙烯，反应2～4小时后，加水后用氯仿或二氯甲烷萃取，洗涤、干燥、过滤、浓缩得到1,1-二氯-2-硝基乙烯；所述偏二氯乙烯与混合酸的质量比为1:2～3；

(3)关环反应：

在氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中，加入半胱胺盐酸盐，在50～55℃下滴加步骤(2)得到的1,1-二氯-2-硝基乙烯，反应1～2小时后用氯仿或二氯甲烷萃取、干燥、过滤、浓缩得到关环产物；所述的氢氧化钠或氢氧化钾与1,1-二氯-2-硝基乙烯的摩尔比为4～4.5:1；

(4)开环反应

将步骤(3)所得关环产物与甲胺在乙醇或甲醇中于室温下反应14～18小时，过滤、重结晶得到开环产物；所述关环产物与甲胺的摩尔量比为1:2～2.2；

(5)雷尼替丁的合成

将步骤(4)所得开环产物与2-[(二甲氨基)甲基]-5氯甲基-呋喃加入氢氧化钾或氢氧化钠水溶液，于40～50℃，反应2～4小时后减压浓缩，重结晶、过滤、冷却、结晶、干燥得到雷尼替丁；所述的氢氧化钾或氢氧化钠与开环产物的摩尔比为1.1～1.3:1。

进一步的，步骤(1)所述的氢氧化钠浓度优选为氢氧化钠质量分数30％。

进一步的，步骤(1)所述的1,1,2-三氯乙烷与氢氧化钠的质量比优选为1:0.3。

进一步的，步骤(2)和步骤(3)所述的萃取优选使用氯仿萃取。

进一步的，步骤(2)所述的洗涤为用5％的碳酸氢钠溶液洗涤；所述的干燥为用无水硫酸镁干燥。

进一步的，步骤(2)所述的偏二氯乙烯与混合酸的质量比优选为1:2.5；步骤(3)所述的氢氧化钠或氢氧化钾与1,1-二氯-2-硝基乙烯的摩尔比优选为4.2:1；步骤(4)所述的关环产物与甲胺的摩尔比优选为1:2.1；步骤(5)所述的氢氧化钾或氢氧化钠与开环产物的摩尔比优选为1.2:1。

进一步的，步骤(3)所述干燥为用无水硫酸镁干燥。

进一步的，步骤(4)所述的重结晶为采用乙醇重结晶。

进一步的，步骤(5)所述的重结晶为采用乙醇或异丙醇重结晶。

本发明所述的合成路线为