[发明专利]结晶型HCV抑制剂及其制备方法和应用

权利要求书

1.结晶型异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯，其特征在于，其粉末X射线衍射图包括位于6.28±0.2°，6.52±0.2°,16.00±0.2°,17.00±0.2°，18.66±0.2°,19.50±0.2°,20.16±0.2°,21.28±0.2°,22.66±0.2°和22.96±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，所述异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯结构如下式I所示：

2.根据权利要求1所述的结晶型异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯，其特征在于，其粉末X射线衍射图还包括位于12.54±0.2°，15.28±0.2°,17.30±0.2°,18.18±0.2°,23.20±0.2°和29.18±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

3.根据权利要求2所述的结晶型异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯，其特征在于，其粉末X射线衍射图还包括位于16.62±0.2°,24.78±0.2°，25.2±0.2°和27.96±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

4.根据权利要求1-3任一项所述的结晶型异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯，其特征在于，其具有基本上如图2所示的粉末X射线衍射图。

5.一种权利要求1所述的结晶型异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯溶解在含水溶剂或在适合的有机溶剂中；

2)搅拌下加入适量反溶剂或加入少量晶种至溶液出现浑浊，继续搅拌析晶；

3)固液分离得到结晶型异丙基((S)-(4-环丙苯氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯、甲苯、二甲苯或其组合物；所述反溶剂选自正庚烷、正己烷、异辛烷、戊烷、环己烷、环戊烷、乙醚或其组合物。