[发明专利]骨靶向脂质体、其药物和制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种包含式5结构化合物的骨靶向脂质体，其中，n选自1～100的整数，还公开了含该脂质体和包裹其内的活性药物分子的骨靶向脂质体药物及其制剂和制备方法与应用。本发明的骨靶向脂质体以焦磷酸修饰脂质体表面，具有良好的骨亲和力，靶向性好，且解决了现有骨靶向药物与骨表面结合不足的问题，可以靶向到骨骼的各种表面：骨吸收、骨形成表面、骨生长板、皮质骨的内部、骨凹陷腔中，骨骼靶向特性范围更广，能充分满足装载各种治疗骨病药物的需求。本发明还公开了丹参素骨靶向脂质体药物及其在骨折愈合障碍中的应用，所述药物能在早期促进骨痂的形成，在后期促进骨痂向正常骨的转化，显著缩短骨折愈合时间并增强骨折愈合后骨骼的力学性能。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种骨靶向脂质体，含该脂质体的药物、制剂，制备方法，及其在制备治疗骨病药物中应用。

背景技术

骨病是与骨和关节相关疾病的总称，主要包括骨质疏松、骨折愈合障碍、关节炎和多种急慢性颈肩腰腿疼痛等相关的疾病。尽管现在针对各类骨病已经有一些相应的药物研究，并且其中一部分在临床上已得到应用，但是，由于骨组织硬度大、血流量低、渗透性差，生理生化过程特殊，因此，治疗骨病的药物几乎都存在按一般给药途径难以有效转运到作用部位、疗效差的问题。大多数药物需要全身给药，为了在骨组织达到有效治疗浓度，只有加大给药剂量，这不仅降低药物治疗指数，还对患者的其他器官组织产生严重的毒副作用。

以骨质疏松的治疗情况为例：

骨质疏松症是老年人和绝经妇女的常见病、多发病。其主要的发病机制是机体的骨重建的失衡。骨质疏松症是一种以骨量低下、骨显微结构破坏为特征，导致骨脆性增加、易发生骨折的全身性骨病。骨量低下是指骨组织单位体积内骨质含量减少，骨微结构破坏指骨质中钙逐渐流失，骨小梁变薄、变细、断裂和骨组织内的孔隙增多，最终导致骨脆性增加，骨强度下降，容易发生骨折。骨质疏松症的临床表现主要有全身性的骨痛、驼背、身高缩短和骨折，最常见的骨折部位是胸、腰椎、股骨上端和桡骨远端骨折。骨质疏松性骨折在骨质疏松症患者中的发病率为20％左右，且呈逐年上升的趋势，成为威胁老年人身心健康和影响生活质量的仅次于心血管疾病的严重疾病。特别是髋部骨折后，使患者失去生活自理能力，长期卧床易并发感染、心血管疾病。随着世界人口的增加和平均寿命的提高，这种疾病的威胁将越来越大。2008年10月20日在北京发布的《骨质疏松症防治中国白皮书》指出，我国至少有6944万人患有骨质疏松，有2.1亿人患低骨量存在骨质疏松症的风险。预计到2020年我国骨质疏松和低骨量患者将增加至2.8亿。如果这么大的人群得不到早期干预治疗，其后果将是骨折发生率大大增加，不但给患者带来痛苦和经济负担，也会给医疗资源带来不小的压力。骨质疏松症已成为一个日益突出的社会公共健康问题。

目前，治疗骨质疏松症的药物主要有两大类：一类是抑制骨吸收的药物；一类是促进骨形成的药物。前者有双膦酸盐(羟乙膦酸钠和阿仑膦酸钠等)、降钙素(鲑鱼降钙素和鲠鱼降钙素衍生物)、选择性雌激素受体调节剂、雌激素、活性维生素D和钙剂；后者有氟化物、甲状旁腺素、活性维生素D和合成类固醇等。然而按一般的给药途径很难使此类药物转运至有效部位，有些药物常需全身给药或者多次给药，才能在骨组织中达到有效的治疗浓度，而这对病人的非骨组织或器官造成不必要的毒副作用。如长期应用雌激素治疗骨质疏松症易出现阴道出血、乳房肿痛、子宫内膜增生和静脉血栓等严重不良反应；活性维生素D治疗骨质疏松症呈剂量依赖性，然而增加VD用量时则可能引起高钙血症和高尿血症。

为了提高治疗骨病药物的靶向性，降低药物毒副作用，已有一些研究选用骨靶向分子作为药物传递的载体，目前常见的靶向分子主要是寡肽类和双磷酸盐类。