[发明专利]一种艾乐替尼的制备方法

权利要求书

1.一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)制备6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸：将4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯与3-氰基苯肼在酸催化剂的作用下进行环化反应，接着进行水解反应，得到6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸；

(2)制备9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：将6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸在酸催化剂和溶剂组成的体系中进行环化反应，得到9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；

(3)制备艾乐替尼：将9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到艾乐替尼。

2.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的酸催化剂为三氟乙酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、正丁酸或异丁酸；其中，4-(4-乙基-3-碘苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯、3-氰基苯肼、酸催化剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.4)∶(40.0～70.0)。

3.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的酸催化剂为三氟乙酸、三氟乙酸酐、乙酸、醋酸酐、甲酸、草酸、草酰氯、五氧化二磷、三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷、三氯化磷、多聚磷酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酰氯、甲磺酸或甲磺酰氯；所述的溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1,4-二氧六环；其中，6-氰基-2-[2-(4-乙基-3-碘苯基)丙-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸、酸催化剂之间的摩尔比为1.0∶(2.0～10.0)。

4.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；其中，9-乙基-6,6-二甲基-8-碘-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈、4-(4-哌啶基)吗啉、缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)。

5.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的环化反应的温度为90～120℃，反应时间为6～12小时；所述的水解反应的温度为50～70℃，反应时间为2～4小时。

6.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的环化反应的温度为100～120℃，反应时间为12～20小时。

7.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的取代反应的温度为90～110℃，反应时间为6～18小时。