[发明专利]一种艾乐替尼的制备方法

权利要求书

1.一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)制备6-溴-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮：将6-溴-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮在氢溴酸水溶液中进行水解反应，得到6-溴-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮；

(2)制备6-溴-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯：将6-溴-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到6-溴-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯；

(3)制备1,1-二甲基-6-溴-2-氧代-3,4-二氢-7-萘基三氟甲磺酸酯：将6-溴-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到1,1-二甲基-6-溴-2-氧代-3,4-二氢-7-萘基三氟甲磺酸酯；

(4)制备1,1-二甲基-6-溴-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：将1,1-二甲基-6-溴-2-氧代-3,4-二氢-7-萘基三氟甲磺酸酯与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到1,1-二甲基-6-溴-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮；

(5)制备9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：将1,1-二甲基-6-溴-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮与3-氰基苯肼在酸催化剂的作用下进行环化反应，得到9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；

(6)制备9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：将9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈与二氯二氰基苯醌在溶剂和水组成的体系中进行氧化反应，得到9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；

(7)制备艾乐替尼：将9-溴-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈在用于硼酸化反应的溶剂中，先与正丁基锂反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，再将得到的6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈-9-硼酸和溴乙烷在金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂和水组成的体系中进行催化偶联反应，得到艾乐替尼。

2.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述氢溴酸水溶液的质量百分比浓度为48％；其中，6-溴-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮和氢溴酸水溶液的摩尔比为1.0∶(5.0～15.0)。

3.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；其中，6-溴-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮、三氟甲基磺酸酐、缚酸剂碱三者的摩尔比为1.0∶(1.2～1.5)∶(1.5～2.5)。

4.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的碱试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；其中，6-溴-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯、碘甲烷、碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)。