[发明专利]包含磷酸二酯酶抑制剂的干粉制剂

说明书

本申请是申请日为2011年7月27日、申请号为201180038290.3、发明名称为“包含磷酸二酯酶抑制剂的干粉制剂”的中国发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及适于通过干粉吸入器吸入给药的干粉制剂，其包含磷酸二酯酶-4抑制剂作为活性物质。

本发明还涉及其制备方法，并且涉及其在预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病(如，哮喘和COPD)中的用途。

发明背景

气道阻塞表征了多种严重的呼吸道疾病，包括哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD)。导致气道阻塞的事件包括气道壁的水肿、增加的粘液产生和炎症。

用于治疗呼吸道疾病(如，哮喘和COPD)的药物目前是通过吸入给药的。吸入途径优于全身途径的优点之一在于直接传送药物到作用位点的可能性，避免任何全身性副作用，由此提供了更快速的临床应答和较高的治疗比率。

鉴于其用于治疗炎性呼吸道疾病的抗炎效果而正在研究的另一类治疗剂由磷酸二酯酶(PDE)的抑制剂来代表，特别是4型磷酸二酯酶(下文中称为PDE4)。

已经公开了作为PDE4抑制剂的各种化合物。然而，因为由于对中枢神经系统中的PDE4的作用以及由于对胃肠道壁细胞中的PDE4的作用引起的不良副作用，如恶心、胃酸分泌和呕吐，第一代的几种PDE4抑制剂(如，咯利普兰和吡拉米斯特)的有效性受到限制。

所述副作用的诱因已经得到了广泛研究。

已经发现了PDE4以表示不同构象的两种截然不同的形式存在，将其称为高亲和力咯利普兰结合位点或HPDE4(尤其是存在于中枢神经系统和壁细胞中)和低亲和力咯利普兰结合位点或LPDE4(Jacobitz，S等，Mol.Pharmacol，1996，50，891-899)，其是在免疫和炎性细胞中发现的。尽管两种形式似乎都呈现出催化活性，但它们对抑制剂的敏感性不同。特别地，对LPDE4具有较高亲和力的化合物不太易于诱发如恶心、呕吐和提高的胃分泌这样的副作用。

因此，提供在通过吸入给药时治疗有效的LPDE4形式的选择性抑制剂将是有利的。

WO2009/018909中公开了具有选择性LPDE4抑制活性的化合物。

其他的高效PDE4抑制剂是共同未决申请号PCT/EP2010/000676的目的，其中已经出人意料地发现了苯甲酸酯残基上磺胺取代基的存在显著提高了功效，并且(-)对映异构体比相应的(+)对映异构体和消旋体更有效。

此外，已经发现了它们可以结合长效β₂-激动剂以协同方式来起作用。

因此，这些化合物在通过吸入给药时，在呼吸道疾病(如，哮喘和COPD)的治疗中提供了显著治疗益处。

所述药物可以以干粉形式通过合适的称为干粉吸入器(DPI)的吸入器来给药于呼吸道。

本发明的目的在于提供包含作为PDE4抑制剂的通式(I)的化合物作为活性成分的可吸入干粉组合物。

最佳地，所述制剂应当呈现出良好的流动性、良好的活性成分分布的均一性以及在使用前在装置中适当的化学和物理稳定性。

应当还产生良好的呼吸分数以及传送精确的治疗活性剂量的活性成分。

发明概述

本发明的一个方面提供了一种可吸入干粉形式的药物制剂，其包含通式(I)的化合物的微粉化颗粒作为活性成分和生理学上可接受的药理学上惰性的固体载体的颗粒。

根据另一个方面，本发明提供了包含本发明可吸入干粉的干粉吸入器。

本发明的再一个方面涉及本发明的可吸入干粉用于预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病，如哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD)。

本发明的再一个方面涉及预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病(如哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD))的方法，其包括通过吸入给药治疗有效量的本发明的可吸入干粉。

最后，本发明涉及包含本发明的可吸入干粉制剂和干粉吸入器的药包。

定义

术语“活性药物”、“活性成分”、“活性的”、“活性物质”、“活性化合物”和“治疗剂”作为同义词来使用。

术语“基本上纯的”意思是基于所述化合物的重量，具有高于90％光学纯度的化合物，有利地高于95％w/w，优选高于97％w/w，更优选高于97.5％w/w。

“单治疗有效剂量”意思是吸入器启动时通过吸入一次给药的活性成分的含量。

所述剂量可以在一次或多次启动中传送，优选吸入器的一次启动(喷射)。

“启动”意思是通过单次活动(例如，机械的或呼吸)从装置中释放活性成分。