[发明专利]蟾毒灵溶致液晶载体、原料组合物及制备方法

说明书

本发明公开了一种用于非血管注射且在注射部位发生原位相转变的蟾毒灵溶致液晶载体、原料组合物及制备方法。该原料组合物包括下列组分：蟾毒灵、溶致液晶载体材料。该制备方法包括下列步骤：将原料组合物按比例和顺序混合，在37℃水浴条件下平衡即可。本发明的原位相转变蟾毒灵溶致液晶非血管注射制剂可实现由微乳因遇水量的增多而发生原位相转变依次转变为液晶最终扩散为微乳的过程，生物利用度高，无任何毒副作用，室温条件下存储，稳定性好，在6个月内性质稳定无明显变化；同时药物释放速度慢，作用持久，有效降低蟾毒灵的毒副作用；且能够增加与癌细胞的亲和力，增加药物被癌细胞的摄取量，疗效更好；制备简单快捷，更具备商业化应用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种可发生原位相转变的蟾毒灵溶致液晶载体、原料组合物及制备方法。

背景技术

蟾毒灵是中药蟾酥中抗肿瘤活性最强的毒性配基之一，是一种蟾蜍二烯羟酸内酯单体，分子式为C₂₄H₃₄0₄，相对分子质量为386.5。研究表明，蟾毒灵是一种特异性抑制肿瘤细胞生长的抗癌成分，具有诱导肿瘤分化和凋亡作用。其发挥效用的浓度低于其他抗癌药物如顺铂、维甲酸、足叶乙甙等，联用则产生强协同作用，而且对正常细胞无诱导凋亡作用。

蟾毒灵对血肿、白血病、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌等有作用，但是由于它的疏水性，短半衰期性，窄的治疗窗等缺点以及与地高辛相似的结构，导致其出现血管刺激性、过敏性休克、高烧、窦体加速和高心脏毒性，高剂量时会产生心律失常、呼吸困难、昏迷等毒性副作用，它的临床应用受到了很大的限制。

目前蟾毒灵的剂型有华蟾素注射剂，聚氰基丙烯酸烷酯类载体，脂质体，固体脂质纳米粒，以白蛋白、壳聚糖等为载体的纳米粒，自乳化载药系统等。其中含有蟾毒灵单体成分的制剂有华蟾素注射剂(公开号：CN 1846712)在中国已通过正式审批用于癌症治疗的，临床上多联合放疗、化疗等方法，广泛用于多种中、晚期肿瘤病人。

普通的乳化体系属于多相热力学不稳定的分散体系，物理稳定性差，有效成分易氧化分解，生物利用度低。另外，由于蟾毒灵有一定的毒性，在临床应用中有不良反应。而普通的乳剂工艺不稳定，温度、乳化时间和生产设备都易对产品质量产生影响，而造成乳粒不均匀；并且贮存中容易出现油水分层、破裂、转相、絮凝和败坏等现象导致产品失效或性状不合格，而无法使用。

脂质体能解决以上问题，但是脂质体本身存在一定的局限性：(1)蟾毒灵脂质体静脉注射剂的制备方法难以实现工业化生产；(2)蟾毒灵易从脂质体中渗漏；(3)脂质体的制备过程中需要使用到有机溶剂，有机溶剂的残留有可能增加药物的毒性。

固体脂质纳米粒(SLN)也存在一些缺点：(1)对于某些活性物质载药量很低；(2)保存过程中活性物质的泄露；(3)SLN分散液中水含量太高。而对上述缺点(1)主要是由于固体脂质纳米粒由单一固体脂质基质组成，会形成脂质晶体，限制了它的载药能力，并且会逐渐向完美晶体转变，从而导致贮存过程中药物被排挤出晶格。

基于脂质分子在水溶液中自组装而形成的溶致液晶(Lyotropic liquidcrystallines，LLCs)具有由脂质双层分隔而成的亲水区和疏水区，其独特的内部结构、热力学稳定性、双重极性/非极性的性质、内部结构参数、相的几何形状或对称的优化调控使得溶致液晶在一定特定领域被应用，成为功能性药物载体的理想选择。这种新型给药载体使用无生物毒性的脂质作为材料，生物相容性好、物理稳定性高、载药量大、可控制药物释放速率以及良好的靶向性等优势，制备工艺简单、能大规模生产，是一种极有发展前景的新型给药载体。

溶致液晶是微观结构最复杂的一种表面活性剂有序组合体，常见的溶致液晶结构有层状液晶、六角相液晶和立方相液晶。溶致液晶具有纳米尺度的有序结构，水相区域能溶解水溶性物质，疏水区域可以溶解油溶性化合物，因此能够增溶多种生物活性物质如小分子化学药物、维生素、酶、多肽、蛋白质和核酸等，在食品和药品领域拥有强大的应用潜质。