[发明专利]ER β的中药小分子抑制剂

说明书

本发明描述雌激素受体β(ERβ)的中药小分子抑制剂及其在治疗或者预防ERβ介导的疾病中的应用。

技术领域

本发明描述雌激素受体受体β(ERβ)的中药小分子抑制剂及其在治疗或者预防ERβ介导的疾病中的应用。

背景技术

雌激素受体属于核受体超家族，目前已发现两种亚型——雌激素受体α(ERα)和雌激素受体β(ERβ)。ERα主要分布于子宫、暖巢、乳腺、骨组织、肝脏以及脂肪等组织器官，在调节女性的生殖功能、代谢调控、维持骨密度等方面起到重要作用。ERβ主要分布于泌尿生殖器(前列腺上皮细胞和膀胱)、结肠、中枢神经系统以及免疫系统等，在乳腺、前列腺和结肠细胞中有抗细胞增殖的作用。因此，雌激素受体调节剂，包括雌激素受体激动剂和抑制剂对不同疾病或状况都具有重要的意义。本发明主要关注雌激素β受体抑制剂在疾病中的应用。

研究表明，阻断ERβ受体能明显提高早期血管形成、中期的软骨内骨化和晚期的机械力学性能等骨折修复能力。此外，也有研究推测雌激素与ERβ结合后增强ERβ的表达，降低OPG的合成和表达，增加RANNKL的合成和表达，减少ALP的分泌，进而抑制新骨的生成。因此ERβ抑制剂是治疗骨质酥松、骨关节炎等相关疾病的潜在药物。

ERβ与乳腺癌的发生和发展十分密切。研究表明雌二醇可以激活ERβ与MAPK中的关键酶促进肿瘤的发生和转移。而三苯氧胺和环磷酰胺可以拮抗并下调ERβ的表达，发挥抗肿瘤作用，促进凋亡的发生。因此ERβ抑制剂具有治疗乳腺癌的潜力。此外，在ERα阴性乳腺癌细胞中，抑制ERβ的表达可以降低耐药性。

ERβ与女性经期综合征肝气郁证有着密切的联系，ERβ表达异常，比如超过临界值会导致抑郁样行为出现，因此ERβ抑制剂也是治疗女性经期综合征肝气郁证的潜在药物之一。

肺癌尤其是非小细胞性肺癌(NSCLC)的致死率极高。研究表明，高表达ERβ可显著提高NSCLC细胞的增值、克隆形成和迁移能力，也能显著提高NSCLC在裸鼠体内的成瘤能力。由此得出ERβ在NSCLC的发生发展中至关重要，ERβ抑制剂是治疗肺癌的潜在药物。

流行病学表明，女性的膀胱癌发病率明显低于男性，这可能与雌激素和雌激素受体有关。通过研究发现抑制ERβ的表达可以抑制膀胱癌细胞的生长和转移。ERβ抑制剂可以减轻膀胱癌的症状和致死率。因此ERβ抑制剂具有治疗膀胱癌的可能。

中药是药物开发的重要来源之一，中药单体的研究更是成为了现在药物研究的热门，比如青蒿素、丹参酮、麻黄等中药单体都取得了重大成就。因此中药单体药用价值的发现具有十分重要的意义。

鞣花酸是广泛存在于各种软果、坚果等植物组织中的一种天然多酚组分。鞣花酸表现出对化学物质诱导癌变及其他多种癌变有明显的抑制作用，特别是对结肠癌、食管癌、肝癌、肺癌、舌及皮肤肿瘤等有很好的抑制作用。

羽扇豆醇是一种可从草莓、芒果等多种果蔬以及中草药等植物中提取的五环三砧类化合物，具有抗炎症、抗氧化、促进创面愈合等药理作用，且在胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等肿瘤中显示出抗癌活性，在临床上用于白血病、肝癌、结肠癌、胰腺癌等疾病的治疗。

发明内容

本发明的目的是提供能有效抑制ERβ活性的中药小分子化合物。

上述中药小分子包括：鞣花酸(I)和羽扇豆醇(II)。其结构如下：

上述中药小分子均能够有效抑制ERβ活性，其抑制活性分别为：鞣花酸IC50＝32.13μM，羽扇豆醇IC50＝33.94μM。

本发明的又一个目的是提供所述中药小分子抑制剂在在治疗或者预防ERβ介导的疾病中的用途。

实现上述用途的的药用组合，包含治疗有效量的中药小分子抑制剂任意一种或几种和任何的药学可接受的赋形剂。