[发明专利]一种用于治疗胶质瘤的药物组合物及其应用

说明书

本发明公开了一种用于治疗胶质瘤的药物组合物及其应用。该药物组合物中包含咖啡酸苯乙酯与替莫唑胺，用于制备治疗胶质瘤药物的用途。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗胶质瘤的药物组合物及其应用，属于药物技术领域。

背景技术

胶质瘤是发生于神经外胚层的肿瘤，故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤。肿瘤起源于神经间质细胞，即神经胶质、室管膜、脉络丛上皮和神经实质细胞，即神经元。大多数肿瘤起源于不同类型的神经胶质，但根据组织发生学来源及生物学特征类似，对发生于神经外胚层的各种肿瘤，一般都称为神经胶质瘤。

胶质瘤的分类方法很多，临床工作者往往采用的是分类比较简单的Kernohan分类法。各型胶质瘤中，以星形细胞瘤最多，其次为胶质母细胞瘤，其后依次为髓母细胞瘤、室管膜瘤、少枝胶质瘤、松果体瘤、混合性胶质瘤、脉络丛乳头状瘤、未分类胶质瘤及神经元性肿瘤。各型胶质瘤的好发部位不同，如星形细胞瘤成人多见于大脑半球，儿童则多发在小脑；胶质母细胞瘤几乎均发生于大脑半球；髓母细胞瘤发生于小脑蚓部；室管膜瘤多见于第4脑室。

目前，胶质瘤的治疗按效果分依次为外科手术、放射治疗、化学治疗。由于胶质瘤呈侵袭性生长，与周围的组织界限不清，尽管在手术中应用了显微镜，也不可避免少量肿瘤细胞残留，导致肿瘤复发。虽然在化疗方面不断取得新的进展，但由于全身化疗很难通过血脑屏障，在肿瘤的局部很难达到有效的药物浓度，而且大剂量化疗使得全身毒副作用明显，如骨髓抑制、白细胞血小板的减少、肺纤维化等。虽然每一种治疗方式都取得了明显进步，并且3种方法的综合治疗能延长病人的生存期，但胶质瘤仍难治愈。近年来，免疫治疗、抗血管形成及基因治疗等新疗法已从实验室走向临床。替莫唑胺(Temozolomide，简称TMZ)作为目前治疗胶质瘤最重要的药物，科研人员正在寻找基于此药的新药或能够与其联用从而发挥协同增效作用的药物。

替莫唑胺(Temozolomide，简称TMZ)是一个具有抗肿瘤活性，含有咪唑四嗪(imidazotetrazine)环的烷化剂类抗肿瘤药物。替莫唑胺本身并没有活性，属于前体药物，它在生理PH条件下快速经非酶催化转变为活性化合物MTIC(5-(3-甲基三氮烯-1-基)咪唑-4-酰胺)，MTIC再进一步水解成活性代谢物方能显现抗肿瘤活性。理论上，MTIC的抗肿瘤活性主要是通过与鸟嘌呤的第六位氧原子发生主要的DNA烷基化(甲基化)作用，同时也会与鸟嘌呤的第七位氮原子发生次要的附加性烷基化作用，因此随后发生的细胞毒性被认为是与这些异常修复的甲基化合物有关。替莫唑胺化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺。分子式为:

替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是一种治疗脑胶质瘤效果较好的药物，1997年该药在欧盟专利药品评审委员会(CPMP)一致推荐下得到批准生产，并于次年在欧洲上市，l999年美国食品药品管理局(FDA)准其在美国上市用于恶性胶质瘤的化疗，2000年以后国内逐步有其临床应用的报道。

替莫唑胺具有广谱、高效、低毒的特点。它经口服后吸收快速而完全，有近100％的生物利用度，进入体内后不经肝脏代谢广泛分布于全身。最重要的是TMZ具有完全亲脂性，能通过血脑屏障，并且可优先聚集在脑肿瘤组织中，所以TMZ已成为治疗胶质瘤的重要药物。

延长病人的生存时间一直是恶性胶质瘤化疗的主要目的，而缓解其临床症状，提高生活质量，降低不良反应同样是恶性胶质瘤化疗的重要目标。TMZ在酸性环境下稳定，与其他药物没有叠加毒性。尽管亚硝脲类抗肿瘤药物在传统的恶性胶质瘤化疗中占有重要地位，但其较强的消化道反应及骨髓抑制作用，限制了临床应用，TMZ可用于对亚硝基脲耐药的病人，现已作为一线化疗药物在临床广泛应用。替莫唑胺主要的不良反应包括恶心、呕吐、倦怠和血液学反应。恶心、呕吐、头痛和倦怠的发生频率最高，偶见脱发，未见其他脏器毒性。TMZ同传统的烷化剂和治疗胶质瘤的其它药物相比，有效率更高，毒副作用更小的优势。