[发明专利]瑞加德松注射液的放大生产方法

说明书

本发明公开了一种瑞加德松注射液的放大生产方法，包括如下步骤：（1）配制质量含量为15%～35%丙二醇水溶液并加热至60~75℃，或者将丙二醇加入60~75℃的注射用水中溶解制成质量含量为15%～35%丙二醇水溶液，再加入瑞加德松维持在60~75℃下混合溶解，然后依次加入并溶解磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和依地酸二钠，混合至全溶后补加注射用水定容得到药液；（2）药液配制完成后进行过滤灌装，然后灭菌，即得。本发明的工艺避免了药液在裸露环境时间较长的问题，采用正确的加料顺序配制出质量高的药液，并实现该品种从实验室小试到生产车间放大生产的转移，提高了产品无菌水平同时该制备工艺具有条件温和、操作简便快速、成本低、药液性质稳定，质量标准高，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于生物医药领域，特别是一种瑞加德松注射液及其放大生产的制备方法。

背景技术

瑞加德松又称类加腺苷，商品名：LEXISCAN，注射液通用名：REGADENOSON，分子式：C₁₅H₁₈N₈O₅·H₂O，分子量：408.37，其结构式为：

瑞加德松注射液由安斯泰来公司2008年首次在美国上市，上市后每年以100％的幅度增长，目前已达到年均5亿美元的平稳销量。

核素心肌灌注显像(MPI)是公认的诊断冠心病和冠心病危险分层准确的无创伤性影像技术，分为静息和负荷两种。负荷MPI需达到负荷标准注射心肌灌注显像剂后再进行试验，心脏负荷分生理和药物两种，对于不能充分运动和因非心脏原因或受生理因素限制而无法运动的患者，药物负荷是一种有效的替代方法。美国每年负荷MPI检查约一千万例，药物负荷占50％。国内常用药物负荷包括腺苷和双嘧达莫，这两种药物对所有腺苷受体的非选择性结合会引起很多不良反应，如激活腺苷A1受体常可引起房室传导阻滞、胸痛，激活A2b受体引起外周血管扩张、支气管收缩等。为了减少上述不良反应，近年来国外研发了多个选择性A2a受体激动剂，瑞加德松是目前唯一已上市的品种。该药临床使用更为方便，采用固定剂量弹丸式注射，给药后30秒内即可注射放射性心肌灌注显像剂，其耐受性比腺苷更好，而诊断冠心病与腺苷试验有很好的一致性。

瑞加德松目前国内还未上市，属于3.1类新药，FDA说明书中给出了处方信息，专利CN104224706A《一种瑞加德松注射液及其制备方法》给出配制瑞加德松注射液的方法，其采用先分别配制磷酸氢二钠水溶液和磷酸二氢钠水溶液，混合后得到PH7.4的磷酸盐缓冲体系，然后配制丙二醇和依地酸二钠混合水溶液，最后称取一定量瑞加德松溶解至水里面，将此瑞加德松水溶液加入到前面配制的丙二醇和依地酸二钠混合水溶液，再加入PH7.4的磷酸盐缓冲体系，搅拌定容。药液通过湿热灭菌过的滤芯进行除菌过滤，得到无菌瑞加德松注射液。而在实际操作，发现瑞加德松在水(25℃)中几乎不溶，所以上述专利中的操作难以实现，另外采用除菌过滤的方式制备无菌注射液会提高残存微生物污染概率，同时研究发现瑞加德松(API)在水溶液状态下对氧气比较敏感，API会发生解离、水解、氧化等化学变化，瑞加德松(API)对不同的辅料也较为敏感，实现发现辅料的加入顺序会影响瑞加德松(API)的稳定性。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，针对现有的瑞加德松注射液的配液和制备工艺在实际生产上并不完全适用，以及试验中发现的不同原辅料加入顺序配制出的药液含量和杂质不同等多种实际问题，提供一种能在放大的工业生产中简便使用并且快速地配制出含量高、杂质少、药液稳定且均匀、质量标准高的瑞加德松注射液的方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种瑞加德松注射液的放大生产方法，其包括如下步骤：