[发明专利]一类吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一类吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用。所述吴茱萸碱类化合物具有通式（I）的结构，包括其消旋体、d‑型或l‑型异构体，及其药学上可接受的盐。这类吴茱萸碱类化合物经药理试验证明具有明显的磷酸二酯酶PDE5抑制活性，部分化合物对PDE5的抑制活性与西地那非相当，且对磷酸二酯酶PDE6具有更强的选择性。该类化合物在临床上可以用来改善或治疗心脑血管系统、泌尿系统症状或疾病，尤其可以用来改善或治疗包括勃起功能障碍及肺动脉高压在内的症状或疾病。。

技术领域

本发明涉及医药领域中的磷酸二酯酶5型抑制剂技术领域，具体地，涉及一类吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

环磷酸鸟苷(cGMP)是重要的第二信使，介导激素、神经传递素、趋化因子、细胞活素等外界信号变化引起的细胞内生物反应，参与调节体内多种生理过程，如平滑肌的收缩、血小板凝聚、脂质及糖质代谢、细胞生长、分化控制等。

磷酸二酯酶5型(PDE5)是PDE超级酶家族中的一个亚家族，可特异性催化水解底物cGMP。抑制PDE5酶的活性，可以提高细胞内cGMP的浓度，治疗cGMP浓度过低引起的相应病症。由于PDE5在体内广泛分布，PDE5抑制剂通过抑制PDE5酶活性、影响PDE5表达及代谢等，从而影响人体生理及病理过程。除被FDA批准用于治疗勃起功能障碍(ED)、肺动脉高压(PAH)和良性前列腺增生(BPH)的治疗外，PDE5抑制剂对于治疗阿尔兹海默症，心脏病，雷诺综合症的临床或临床前研究也正在进行，并且对神经痛、中风、膀胱过动症(OAB)、肿瘤和糖尿病等表现出潜在的药效。

目前FDA已经批准了四个PDE5抑制剂上市，其中西地那非、伐地那非和他达那非经过十余年的临床应用，表现出较显著的临床疗效，但由于其对PDE5以外的其它PDE同工酶也有一定程度的抑制作用，临床上表现出头痛、面部潮红、消化不良、鼻塞、视觉障碍、听觉障碍或者肌肉酸痛、存在心血管风险等毒副作用，影响了患者用药的顺应性及安全性。其中西地那非及伐地那非由于对PDE1及PDE6的选择性不高，导致面部潮红、视觉障碍副作用，他达那非由于对PDE11的选择性不高，导致肌肉酸痛副作用。2012年上市的阿伐那非，由于具有更好的PDE5选择性，其临床副作用也明显减轻，但是其半衰期较短，不适合长期用药。PDE5抑制剂仍然存在较多未满足的临床需求，寻找高活性、高选择性及长半衰期的PDE5抑制剂是目前新一代PDE5抑制剂研发的主要方向。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供了一类吴茱萸碱类化合物该类化合物具有较高的PDE5抑制活性和强于西地那非的PDE6选择性，并且，该化合物的合成方法简便、条件温和、提纯方便，起始原料廉价易得。

本发明的另一个目的是提供一类吴茱萸碱类化合物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供一类吴茱萸碱类化合物在磷酸二酯酶5型抑制剂技术领域的应用。

为了实现上述目的，本发明是通过以下方案予以实现的。

本发明提供一类吴茱萸碱类化合物，包括其消旋体，d-型或l-型异构体，及其药用盐，该化合物的结构如通式(I)所示：

其中：R₁、R₄、R₆、R₉各自独立的表示：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氟代低级烷氧基芳氧基、低级链烯基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、巯基、低级烷巯基、低级酰氧基、低级酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基；