[发明专利]抗CD30抗体与力达霉素的抗体药物偶联物、制备方法及其用途

说明书

本发明公开了抗CD30抗体与力达霉素的抗体药物偶联物、制备方法及其用途。本发明所提供的抗体药物偶联物，是将抗肿瘤抗生素偶联于抗体的药物，其中，所述抗肿瘤抗生素为力达霉素，所述抗体为抗CD30抗体。所述抗CD30抗体可为IgG；所述抗体药物偶联物含有名称为LDP‑轻链的融合蛋白；LDP‑轻链含有名称为LDP‑VL的蛋白区段，所述LDP‑VL是所述力达霉素的辅基蛋白与所述抗CD30抗体的轻链的可变区连接得到的区段。抗体融合蛋白CD30‑IgG‑LDP和力达霉素的发色团组装成的抗体药物偶联物CD30‑IgG‑LDM可用于治疗CD30阳性肿瘤(如人霍奇金淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤)。

技术领域

本发明涉及药用蛋白技术领域中一类可以产生靶向肿瘤杀伤作用的抗体药物偶联物、其制备方法及其用途，特别涉及抗CD30抗体与力达霉素的抗体药物偶联物、制备方法及其用途。

背景技术

霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)和间变性大细胞淋巴瘤(anaplasticlarge cell lymphomas,ALCL)是起源于淋巴细胞的恶性肿瘤。常规的放疗和化疗虽然对HL和ALCL有效率较高，但选择性差，在杀伤肿瘤细胞的同时也可能损害体内某些类型的正常细胞，常出现较明显的毒副反应，而且复发率高。

CD30是肿瘤坏死因子受体超家族(tumor necrosis factor receptorsuperfamily,TNFRSF)成员之一，属于I型跨膜糖蛋白，过表达于HL和ALCL，低表达于非病理状态下活化的T细胞、B细胞表面，而正常细胞不表达。早期研究表明CD30参与细胞活化和分化、NF－κB等信号的传导，以及T细胞免疫激活等。目前的研究证实CD30与细胞的增殖和死亡密切相关，其胞内部分可与TNFR相关因子(TNFR associated factor,TRAF)家族多个成员相互作用，既能通过JNK和p38途径介导细胞的凋亡，又能通过NF-κB途径介导细胞的活化。

对于难治性和复发性HL和ALCL的治疗始终是个难题，但是近来靶向免疫治疗的出现为这些患者带来了新的希望。CD30普遍表达于HL和ALCL细胞表面，可作为抗体靶向疗法的潜在靶点。自从第一代抗CD30单克隆抗体出现以来，研究者就一直致力于抗CD30抗体的修饰，以促进其与效应细胞的结合并增强其活性。

力达霉素(Lidamycin，LDM)是高效抗肿瘤抗生素，包括辅基蛋白(LDP)和发色团(AE)两部分。其LDP可以通过基因工程的方法制备，LDP的空间结构可以形成一个疏水口袋，保护其活性的烯二炔发色团(AE)，LDP和AE通过非共价键结合，两者结合具有特异性和牢固性，并可以拆分和进行分子重建。LDM以其独特的分子结构适合作为“弹头”药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是如何实现对CD30阳性的肿瘤组织既具有高效靶向性又具有高毒性。

为了解决上述技术问题，本发明提供了名称为抗CD30抗体与力达霉素偶联的抗体药物偶联物。抗体药物偶联物(ADC)是由具有靶向特异性的单抗和具有高毒性的小分子药物通过连接肽偶联而成的新药物。

本发明所提供的抗体药物偶联物，是将抗肿瘤抗生素偶联于抗体的药物，其中，所述抗肿瘤抗生素为力达霉素，所述抗体为抗CD30抗体。

上述抗体药物偶联物中，所述力达霉素由所述力达霉素的辅基蛋白和式(I)所示的所述力达霉素的发色团组成。

所述力达霉素的辅基蛋白为LDP，LDP的氨基酸序列为由SEQ ID No.2第22-131位氨基酸残基组成的氨基酸序列。

上述抗体药物偶联物中，所述抗CD30抗体可为单克隆抗体。