[发明专利]Jaspine B、3-epi-Jaspine B氮代类似物、其制备方法及应用

说明书

本发明属于药物化学领域，公开了具有公开了具有抗肿瘤活性的jaspine B、3‑epi‑jaspine B氮代类似物、其制备方法及应用。本发明通过两步反应，简单、快速得到目标产物，其具有如下结构通式：其中n为6、7、8、9、10、11、13。体外抗肿瘤活性实验证明，该类化合物对多种肿瘤细胞具有明显的抑制和杀伤作用，为新型抗肿瘤药物的开发提供筛选药物。初步机制研究表明，该类化合物能够促进自噬标志蛋白表达量增加，降低线粒体膜电位，说明该类化合物的作用机制是诱导肿瘤细胞发生细胞自噬。

技术领域

本发明公开了具有抗肿瘤活性的jaspine B、3-epi-jaspine B氮代类似物、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用，属于药物化学领域。

背景技术

海洋生物资源丰富，种类繁多，并且海洋生态环境特殊，所以海洋中积聚了大量结构特殊并且药理活性各异的生物活性物质。随着陆生药物资源的日益匮乏以及化学药物开发的难度加大,世界各国越来越重视对海洋药物的研究开发。海绵是最原始的多细胞生物体，目前共发现约15,000种海绵，是公认的海洋天然产物与生物医学应用最多才多艺的来源。上世纪50年代，科学家从海绵Cryptotethia crypta中提取出抗肿瘤活性化合物spongothymidine和spongouridine，阿糖胞苷便是在研究spongothymidine时得到的一种衍生物(Cancer Res.1964,24,1285-1293)，它是世界上第一个由海洋天然产物衍生并成功上市的药物，临床上主要用于治疗各种白血病。

jaspine B是在2002年由Higa等人从海绵体Pachastrissa sp.中分离得到的一种天然植物鞘氨醇化合物(J.Nat.Prod.2002,65,1505-1506.)；此后不久，Debitus等人从另一种海绵体jaspia sp.中也分离得到这个化合物，并将其命名为jaspine B(TetrahedronLett.2003,44,225-228.)。多个课题组经过研究发现其在亚微摩尔级别就能够对多种癌细胞显示出良好的细胞毒活性。对于其作用机制，Yahya等人(Biochem.Pharmacol.2009,78,477-485)研究显示jaspine B是一种优良的鞘氨醇激酶(SphK)和鞘磷脂合成酶(SMS)抑制剂，能够增加神经酰胺含量，通过capase途径控制肿瘤的凋亡。Fujii等人(Bioorgan.Med.Chem.2011,19,5402-5408)的研究表明jaspine B及其非对映异构体能够抑制Sphks和蛋白激酶C。

由于其显著的生物活性及结构新颖性，许多科研工作者致力于合成jaspine B及其类似物。2007年Génisson等人(Tetrahedron:Asymmetry 2007,18,857-864)以丁炔-1,4-二醇为原料合成了末端烷基链为8个碳的jaspine B类似物，并测试其对小鼠黑色素瘤细胞B16以及人皮肤黑色素瘤细胞A375的IC₅₀为2.5μM。2011年该课题组(Tetrahedron 2011,67,4253-4262)又制备出上述类似物的氨基取代的衍生物以及末端苯环取代的衍生物，细胞活性实验结果显示末端氨基的修饰对化合物活性影响较大，当末端氨基上的两个活泼氢都被取代后如氨基被双烷基化的化合物在10μM时仍没有细胞毒活性。该课题组还合成出一种含氮丙啶环衍生物，经测定该化合物没有细胞毒活性。