[发明专利]一种3,3,3‑三氟‑2‑(3’‑吲哚基)‑2‑羟基丙酸乙酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成中间体技术领域，具体涉及一种利用纳米氯化亚铜催化的付-克烷 基化反应合成3,3,3-三氟-2-(3’-吲哚基)-2-羟基丙酸乙酯化合物的方法。

背景技术

氟化物由于其氟原子诱导的独特物理、生物性质，广泛应用于医药、材料等领域。特别 是在很多药物分子包含三氟甲基的官能团，该官能团能够提高分子的的生物活性，比如脂溶 性，亲油性及选择性等。近年来，将三氟甲基官能团引入有机分子中成为最热点的研究领域 之一。吲哚化合物是一类非常重要的、含氮原子的杂环化合物，也广泛存在天然产物及药物 分子中。一般来说，从药物活性分子设计的角度，将两种具有生物活性的片段构建在一个小 分子中，能够极大地提高分子的生物活性。

到目前为止，文献中有大量的文献报道3,3,3-三氟-2-(3’-吲哚基)-2-羟基丙酸乙酯化 合物的合成。该类化合物的常用合成方法是利用路易斯酸催化吲哚与三氟丙酮酸乙酯的付- 克烷基化反应。一方面，利用过渡金属盐作为路易斯酸催化剂催化该类反应，如三氟甲磺酸 及三氟甲磺酸镓，二碘化钐，十羰基合锰等(Synlett 2003,527；Tetrahedron Lett.2006,47, 5467；Chem.Eur.J.2016,22,14856)。然而，这些方法存在一些不足的地方，如三氟甲 磺酸的酸性太强，导致官能团的耐受性比较差；二碘化钐，十羰基合锰等催化剂比较昂贵， 且有一定的毒性。另一方面，利用有机手性的不布朗斯特酸催化该反应，实现富电子芳烃的 不对称化烷基化(Eur.J.Org.Chem.2009,3145；Tetrahedron:Asymmetry 2012,23,1332； Org.Biomol.Chem.2013,11,8463；Dalton Trans.,2014,43,11260；Chem.Asian J. 2010,5,470)。尽管利用手性不布朗斯特酸作为催化剂能实现该类反应的不对称化，但大部 分催化剂的合成步骤繁琐，成本较高。此外，也有将上面两种方法结合起来，利用三氟甲磺 酸铜及二齿手性配体共同催化实现吲哚的不对称付-克烷基化反应(Org.Lett.2005,7,901； Adv.Synth.Catal.2008,350,1443；Org.Biomol.Chem.,2011,9,497.)。然而，反 应体系中会产生一定的三氟甲磺酸，导致官能团的兼容性问题。

针对这些种种问题，探索廉价易得、高效的催化剂促进该类反应是越来越受到有机合成 化学家们的重视。另外，该类化合物由于具有独特的骨架结构及广泛的生物活性，在医药和 农药等领域有着广阔应用前景，一直以来备受药物化学家和生物化学家的重视。

我们探索纳米氯化亚铜为催化剂，实现吲哚衍生物3-位付-克烷基化反应，构建3,3,3- 三氟-2-(3’-吲哚基)-2-羟基丙酸乙酯化合物。该反应策略具有一定的挑战性。当然，反应 的优势非常明显，氯化亚铜廉价易得，纳米结构的催化剂具有独特的晶体结构及表面特性， 其催化活性和选择性大大高于传统催化剂，且所需催化剂的量非常少，就能够高效地催化反 应。迄今为止，尚未有文献报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种成本低、产率高的， 利用纳米氯化亚铜催化合成3,3,3-三氟-2-(3’-吲哚基)-2-羟基丙酸乙酯化合物。

为实现本发明之目的，采用以下技术方案予以实现：一种3,3,3-三氟-2-(3’-吲哚 基)-2-羟基丙酸乙酯化合物合成方法，该方法包括如下步骤：

①向耐压反应管中加入甲苯、吲哚衍生物、三氟丙酮酸乙酯，纳米氯化亚铜，拧紧反应 管的塞子，在60℃油浴中磁力搅拌反应2小时；

②待反应结束后，用乙醚萃取，合并有机相，减压蒸去大部分溶剂，以体积比为2：1～10： 1的石油醚和乙酸乙酯为淋洗液对剩余的混合液进行柱层析分离提纯，即得产品。

作为优选：该反应的方程式如下：

所述的R1为H、Br、Cl、F、OMe、Me或Et，所述的R2为H、Me、Et或Bn。