[发明专利]一种奥贝胆酸的中间体3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种奥贝胆酸的中间体7‑酮基石胆酸(3α‑羟基‑7‑酮‑5β‑胆甾烷‑24‑酸)的化学合成方法，属有机化学合成领域。该方法采用胆酸为原料，经过7α‑羟基的选择性氧化、侧链羧基的苄基酯化、3α‑羟基的醚化、12α‑羟基的甲磺酸酯化，消除、加氢、水解等反应合成所述奥贝胆酸的中间体7‑酮基石胆酸。本发明的方法采用廉价的胆酸为原料，合成方法新颖、成本低、收率高、环境友好，便于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种奥贝胆酸的中间体－7-酮基石胆酸(3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸)的化学合成方法，属有机化学合成领域。

背景技术

奥贝胆酸(obeticholic acid)，化学名3,7-二羟基-6-乙基-5-胆甾烷-24-酸，是美国Intercept制药公司开发的法尼醇受体X(FarnesoidXreceptor，FXR)的强效激动剂，可以抑制胆酸合成，具有较好的抗胆汁淤积、抗炎症和抗纤维化的作用。2016年5月，美国FDA批准了奥贝胆酸(商品名Ocaliva)的上市许可，用于治疗原发性胆汁性肝硬化。另有多种在研适应证，包括非酒精性脂肪肝(NASH)和原发性硬化性胆管炎(PSC)等。目前奥贝胆酸的化学合成主要采用7-酮基石胆酸为起始原料，因此，研发环境友好、收率高、低成本、适合产业化的7-酮基石胆酸合成路线就显得尤为重要。

7-酮基石胆酸的合成主要有两种方法。

其一是采用鹅去氧胆酸为原料，电解或氧化制备7-酮基石胆酸(CN 1912192A，中国医药工业杂志，2015，46(10)：1058-1059等)。但是其合成原料鹅去氧胆酸价格昂贵，不便于工业化生产；

其二是采用胆酸为原料的化学合成方法，主要有以下几条合成路线：

路线一是用胆酸与氯甲酰乙酯反应选择性保护3a-羟基，NBS选择性氧化7a-羟基，三氯氧磷对12a-羟基进行脱水，氢氧化钠水解，二氧化铂加氢还原不饱和双键，得到7-酮基石胆酸(Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,1979,16(3):421-434.)。此方法制备7-酮基石胆酸过程中需要用到较危险和昂贵的试剂(如POCl₃、PtO₂)，反应时间长，产率低(26％)，不适合用于大生产，反应式如下所示：

路线二是胆酸进行甲酯化，3a-羟基和7a-羟基乙酰化保护，次氯酸钠氧化12a-羟基，黄鸣龙还原C-12位羰基，C-24位酯基水解，次溴酸钠氧化C-7位羟基为酮，得到7-酮基石胆酸(WO2014020024A1)。此方法制备7-酮基石胆酸过程中需要用到高温的黄鸣龙反应，对设备要求较高，产率低(58.94％)，不适合用于大生产，反应式如下所示：

发明内容

为了克服现有技术上的缺陷，本发明以胆酸为起始原料，首先发生C-24酯化反应，然后C-3发生选择性酯化反应，接着12α-羟基发生甲磺酸酯化、消除、加氢、水解等反应合成所述奥贝胆酸的中间体7-酮基石胆酸。本发明旨在提供一种采用胆酸为原料，环境友好、收率高、低成本、适合产业化的7-酮基石胆酸合成路线。

本发明是通过以下技术方案实现的：

步骤a，以式(1)所示的胆酸为起始原料，与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生选择性氧化反应，得到式(2)化合物；

步骤b，在有机溶剂中，式(2)化合物与卤化苄、碳酸钾发生缩合反应，得到式(3)化合物；

步骤c，在有机溶剂中，式(3)化合物与咪唑、氯硅烷发生缩合反应，得到式(4)化合物；

步骤d，在有机溶剂中，式(4)化合物与MsCl发生缩合反应，得到式(5)化合物；