[发明专利]氨基醇类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了氨基醇类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法。本发明的方法具体如下：(1)将肉桂醛、高氯酸锂LiClO₄·3H₂O和三甲基氰硅烷TMSCN反应得到氰基类似物；(2)在还原剂和添加剂作用下，将氰基类似物还原得到羟基取代的氨基类化合物；(3)将羟基取代的氨基类化合物和酰氯在碱性条件下反应，得到一种神经氨酸酶抑制剂；(4)将羟基取代的氨基类化合物和取代的苄基溴在碱性条件下反应，得到另一种结构的神经氨酸酶抑制剂。本发明合成的化合物结构新颖，展现出了较好的抑制神经氨酸酶抑制活性。

技术领域

本发明涉及一种氨基醇类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

神经氨酸酶抑制剂对高致病性流感病毒的各亚型均具有抑制作用，且其安全性和耐药性良好，可用于流感病毒的预防和治疗。

2010年，Mario等人报道了一种具有三氮唑类结构的神经氨酸酶抑制剂，活性测试结果显示其神经氨酸酶抑制活性不高(IC₅₀＝100μM)(式-1，Future Med Chem 2010；3:437-450)。

2001年，abbott实验室的Wang等人发现了一个具有中等神经氨酸酶抑制活性(IC₅₀～50μM)的吡咯烷类的先导化物(式-2，J Med Chem 2001；44:1192-1201)。

2009年，Ryu等人报道了两种烷基化的黄酮对流感病毒的IC₅₀值分别为6.01μM和10.14μM(式-3，Bioorg Med Chem Lett 2009；19:4912-4915)。

2013年，谢元超等人报道了具有咖啡酸类结构的化合物，其中神经氨酸酶抑制活性最高值IC₅₀＝7.2μM(式-4，Bioorg Med Chem Lett 2013；23:3556-3560)。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供结构新颖的氨基醇类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法。

本发明技术方案具体介绍如下。

本发明提供了氨基醇类神经氨酸酶抑制剂，其具有Ⅰ或式Ⅱ所示结构：

其中：R₁选自氢，R₂选自中任意一种，或R₁＝R₂均选自

中任意一种；

R₃选自氢，R₄选自中任意一种，或R₃＝R₄均选自中任意一种；R₅选自甲氧基、甲基、氢、羟基、硝基、氟、氯、溴或氰基中任意一种。

本发明还提供一种上述氨基醇类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，具体步骤如下：

(1)将肉桂醛和高氯酸锂LiClO₄·3H₂O、三甲基氰硅烷TMSCN反应得到式Ⅲ所示结构的氰基类似物；

(2)将式Ⅲ所示结构的氰基类似物在还原剂和添加剂作用下，在溶剂中还原得到式Ⅳ所示结构的羟基取代的氨类化合物；

(3)将式Ⅳ所示结构的羟基取代的氨类化合物和酰氯在碱性条件下反应，得到式Ⅰ所示结构产物；

(4)将式Ⅳ所示结构的羟基取代的氨类化合物和取代的苄基溴在碱性条件下反应，得到式Ⅱ所示结构产物；其化学反应式如下所示：