[发明专利]一种预防运动创伤手术后静脉血栓的注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种预防运动创伤手术后静脉血栓的注射液及其制备方法。

背景技术

运动创伤亦称“运动损伤学”，是运动医学的重要组成部分。主要任务是防治运动损伤、研究损伤的发生规律、机制、 防治措施、治疗效果以及康复和伤后训练安排等等。为改善运动条件，改进教学训练方法，提高运动成绩和健康水平提供科学依据。在学校体育教学和运动训练中应当重视运动损伤的预防工作，掌握发生规律，并采取有效安全措施，应最大限度地避免损伤的发生，保证体育运动参加者的身体健康，提高教学和训练的效果。

急性损伤和慢性损伤是运动创伤的两种形式，手术治疗的介入在运动创伤中也是不可避免，静脉血栓是骨折及创伤、手术后病人出现的多发病症。由于骨科及外科大手术操作时有造成病人静脉壁损伤的风险，患者术后早期卧床康复期间其静脉血流缓慢停滞，血液处于高凝状态，此时如果不采取有效的预防措施，将很容易发生静脉血栓。骨科及外科大手术在静脉血栓形成(VTE)危险分级中均处于高危或极高危组。骨科大手术术后易发生深静脉血栓形成，病人可以有腿肿、疼痛等临床症状，约50%～80%病人并没有任何症状，但可并发远期下肢深静脉功能不全而经常腿肿或出现静脉曲张，在少数病人则可并发肺栓塞(PE)而导致死亡，危害极大。

依诺肝素钠注射液是由赛诺菲.安万特公司研制开发，商品名为克赛，用于预防静脉血栓栓塞性疾病（预防静脉内血栓形成），特别是与骨科或普外手术有关的血栓形成。

依诺肝素钠是一种低分子肝素的钠盐，通过对猪肠粘膜肝素的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得，由一系列未被完全定性的复杂寡糖组成，非还原端主要由4-烯醇式吡喃糖醛酸组成，15%～25%的组分在还原端有1,6-脱水衍生物的结构。依诺肝素钠具有较强的抗 Xa 活性和较低的抗 IIa 活性，因此相对于普通肝素，具有低抗凝、高抗栓、生物利用度高、作用时间长、使用方便和出血作用少的优点，在临床上用于预防静脉血栓栓塞性疾病（预防静脉内血栓形成），特别是与骨科或普外手术有关的血栓形成；治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞；治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗，与阿司匹林通用；用于血液透析体外循环中，防止血栓形成。

中国专利申请号201110007946.7公开了一种提高依诺肝素钠注射液稳定性的生产工艺，其特征在于将氮气保护及 pH 调节工艺应用于依诺肝素钠注射液的生产。首先将用于配制药液的注射用水充氮除氧直至其溶解氧小于 0.1ppm，再加入依诺肝素钠原料药，搅拌溶解，并且一直充氮保护，保持药液中溶解氧小于 0.1ppm，然后调节药液 pH 至 6.5-7.5，优选7.0-7.5，最后在氮气保护下进行无菌过滤和灌装，得到稳定性良好的依诺肝素钠注射液，有效解决了药液稳定性较差的问题，该方法经济实用，易于在工业大生产中应用。

中国专利申请号201310067301.1公开了及一种依诺肝素钠注射液及其制备工艺。本发明是将添加指定类型的抗氧剂和调节 pH 工艺应用于依诺肝素钠注射液的制备。具体由依诺肝素钠、维生素C、L- 半胱氨酸及注射用水配制而成，pH 调节剂调节注射液 pH 为 5.5-7.5。与现有技术相比，本发明的技术方案使依诺肝素钠注射液在稳定性上大大提高，特别是在药液的颜色变深及活性下降、药液 pH 大幅下降方面有明显改善，并且该工艺简单，适用于工业化大生产。

中国专利申请号201410852907.0公开了一种依诺肝素钠封管注射液及其制备方法。所述封管注射液由针头帽、预灌封注射器和预灌封注射器内的药液组成，所述药液包括依诺肝素钠原料、注射用水 ；所述预灌封注射器含有预灌封注射器组合件、预灌封注射器用推杆和预灌封注射器用活塞。与现有技术相比，本发明所述的依诺肝素钠封管注射液采用预灌封技术，使制剂在无菌或接近无菌的条件下制备而得，因此，其拥有使用方便、成本较低、用药剂量准确、降低污染的优点。

中国专利申请号201510956118.6公开了了一种依诺肝素注射制剂，它是由下述重量配比的原料制备而成 ：依诺肝素钠 20份，支架剂 1～2 份。本发明还提供了所述依诺肝素钠注射制剂的工业化生产方法。

发明人在实际试验中发现，依诺肝素钠注射液随着放置时间的延长其不溶性微粒变大，而注射液中的不溶性微粒无法在人体内代谢，不溶性微粒可以造成局部组织栓塞和坏死，可以引起静脉炎，可以出现肉芽肿等等一系列的疾病，这样就增大了患者用药的安全性。发明人通过对现有技术的考察，均不能解决依诺肝素钠注射液不溶性微粒增大的问题。

发明内容