[发明专利]一种聚乙二醇修饰的胰高血糖素样肽-1类似物

说明书

本发明提供一种聚乙二醇修饰的胰高血糖素样肽‑1类似物，所述胰高血糖素样肽‑1类似物具有SEQ ID NO:1‑19所示的氨基酸序列，而且所述氨基酸序列的半胱氨酸残基上修饰聚乙二醇基团。本发明还提供了所述类似物或其组合物在制备治疗糖尿病、肥胖、阿尔兹海默病的药物中的应用。本发明的多肽具有较好的代谢稳定性，体内半衰期显著延长，克服了天然GLP‑1半衰期短的问题，可大幅提高临床应用依从性，具有较好的应用价值。

本申请要求2016年4月6日提交的名称为“一种聚乙二醇修饰的胰高血糖素样肽-1类似物”，申请号为20161021111440的发明专利申请的优先权。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种聚乙二醇修饰的胰高血糖素样肽-1类似物及其医药用途。

背景技术

胰高血糖素样肽1(GLP-1)是一种肠源性激素，主要在末端空场、回肠和结肠的L细胞合成，进餐反应中释放到循环。GLP-1(7-36,7-37)是体循环中GLP-1的主要活性形式，通过复杂的机制控制血糖，包括胰岛素和胰高血糖素的分泌，胃的排空以及外周胰岛素的调节。GLP-1(7-36,7-37)降血糖作用是葡萄糖依赖性的，可避免低血糖发生，而且具有抑制胰岛β-细胞的凋亡，促进胰岛β-细胞增生的作用，可逆转病情发展。但天然GLP-1的血浆半衰期仅为1-2分钟，代谢不稳定性限制其作为药物的应用。

酶降解和肾清除是多肽类物质体内代谢的主要途径。研究表明，体内的二肽激肽酶(DPPIV)特异性识别并降解GLP-1结构中受体结合活性部位N端His-Ala片段而使其快速失活，同时其他蛋白水解酶如内肽酶等也参与多肽体内降解过程。肾脏在消除肽、蛋白等物质中起重要作用，血浆中分子量小于5KD并且有效半径小于的游离部分分子易被肾小球滤过，而且在肾循环中肽类激素(如降钙素、GLP-1)被肾皮质中的代谢酶降解，进一步排泄到尿中。研究报道肾脏负责清除至少80％的Exendin-4(CN1372570)。

提高代谢稳定性，延长血浆半衰期，从而提高临床用药依从性是基于GLP-1的药物开发领域的技术目标。现有的基于人源GLP-1序列的专利技术中针对酶降解关键位点的结构改造(CN00806548.9、CN99814187.9、CN200410017667.9等)只考虑了酶降解一个消除因素，达不到理想的长效；而通过在母体肽链结构中引入脂肪酰基团，提高与血浆蛋白结合力以避免多肽在体内快速清除(CN201210513145.2、CN200810124641.2、CN20118000352.1等)的技术虽可一定程度上延长半衰期(如已上市的利拉鲁肽每日给药一次)，其用药依从性仍有待提高，而且肽链中引入脂肪链溶解性降低，制剂中需使用有机溶剂，制剂难度加大。

聚乙二醇(PEG)化技术是当前蛋白质/多肽类给药领域一项较适用的技术。通常采用线性直连或分枝状的聚乙二醇对蛋白质/多肽进行修饰，可以使蛋白质/多肽物理和化学性质稳定性得到提高，免疫原性显著下降，抗蛋白酶降解能力显著提高，随着聚乙二醇分子量的增加，能显著降低肾清除作用对药物的代谢，从而药物的体内半衰期显著延长，药物溶解度提高以及对细胞膜的穿透力增强。偶联的PEG链产生空间位阻效应，减少血浆蛋白水解酶的水解作用，从而有效延长了其在循环系统内的储留时间，使药物半衰期延长和系统药物暴露增加并提高疗效。

现有专利技术(CN1372570A,CN101125207A等)公开了Exendin-4的聚乙二醇修饰技术，这些已有的技术虽然可以延长Exendin-4的体内半衰期，可达到长效化，但这些缀合物最终都是通过在体内释放游离Exendin-4产生药效，而Exendin-4本身的免疫原性带来的产生抗体(用药30周的人群中45％产生抗体)等耐药性仍无法解决。

发明内容

针对现有技术的局限性，本发明提供一种聚乙二醇修饰的GLP-1类似物，其具有较长的体内半衰期和较好的降血糖活性，而且与内源性GLP-1(7-36/37)高度同源，可避免安全性风险。