[发明专利]一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法

说明书

本发明涉及制药领域，公开了一种布地奈德中间体布地奈德‑17‑醋酸酯的合成方法，包括：(1)D1的合成：投料比为：D0，1.0g；THF，3‑5mL；原乙酸三乙酯，0.9‑1.1mL；对甲苯磺酸一水物，0.007‑0.009g；吡啶，0.035‑0.045mL；水，35‑45mL；碳酸氢钠，0.12‑0.13g；(2)D2的合成：投料比为：D1，1.0g；甲醇，7‑9mL；0.1N盐酸，0.60‑0.64mL；0.1N邻苯二甲酸氢钾，1.50‑1.58g；水(A)，3.3‑3.7g；水(B)，15‑19g；水(C)，7‑9g。本发明合成成本低，工艺可控性好，制得的产品收率、纯度高。

技术领域

本发明涉及制药领域，尤其涉及一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法。

背景技术

布地奈德分子式为C₂₅H₃₄O₆，化学名称：16a，17a-22R，S-丙基亚甲基二氧一孕甾-1，4-二烯-11b，21-二羟基-3，20-二酮。

布地奈德(BUN)是一具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。它能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应。急性、亚急性和长期毒性研究发现，该品的全身作用，如体重下降、淋巴组织及肾上腺皮质萎缩，比其他糖皮质激

素弱或相当。

现有技术中，布地奈德的合成路线如下

上述合成路线的缺点是其合成成本较高，合成过程中反应控制要求高，副反应较多。导致回收率较低，产品纯度低。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法。本发明方法合成成本低，工艺可控性好，副反应较少，且制得的产品收率、纯度较高，适于大规模工业化生产。

本发明的具体技术方案为：一种布地奈德中间体布地奈德-17-醋酸酯的合成方法，包括以下步骤：

(1)D1的合成：

(2)D2的合成：

本发明以较为易得、价格较为低廉的D0为原料，经过两步合成，得到布地奈德中间体，该合成路线的合成成本较低；并且该工艺的可控性好，副反应少，易于实际大规模工业化量产，制得的产品收率高，纯度高。将本发明的产物用于合成布地奈德，也能够间接地缩短布地奈德的合成路线和合成成本。

上述合成路线的有益效果如下：环酯反应其17位上的α羟基酯化反应有一定的困难。在酯化反应时，还有11β羟基和21羟基都会成酯化反应，在酯化反应时，互相干扰，所以在酯化反应时会出现极其复杂的情况。因为本反应，酯化剂是关键，如果酯化剂反应性能增强会使三个羟基都被酯化，若酯化剂反应性能弱，17α羟基不会被酯化，所以要选择只会使17α羟基被酯化，而其他位置上的羟基不会被酯化。本发明选择了比较缓和的大环反应法，再经破环水解使21位恢复到原来的羟基，得到相应的17酯。大环反应利用了药物结构中17位、21位上两个羟基，选用相应的原酸酯，生成一个大环化合物，其收率可接近理论水平。但是在破环水解时会产生17酯与21酯两种混合物。他们药物结构相近似，很难分离提纯，给工业生产带来很大困难。在水解时我们希望得到单一的17酯，这个条件是很苛刻的。