[发明专利]一种阿莫曲坦的关键中间体1-（4-氨基-苯甲基磺酰基）吡咯烷的制备方法

权利要求书

1.一种阿莫曲坦的关键中间体1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备方法，其特征在于，其主要步骤如下：

步骤一：以三光气(BTC)和N-二甲基甲酰胺(DMF)制备Vilsmeier试剂备用，对硝基苯甲磺酸为原料，在碱催化条件下与Vilsmeier试剂磺酰化反应，用TLC监测反应进程，生成对硝基苯甲磺酰氯；

步骤二：以步骤一得到的对硝基苯磺酰氯为原料，在碱催化下与吡咯进行亲核加成-消除反应，用TLC监测反应，反应后通过饱和碳酸氢钠、饱和食盐水萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得到1-(4-硝基-苯甲基磺酰基)吡咯烷；

步骤三：上述反应得到的1-(4-硝基-苯甲基磺酰基)吡咯烷，在金属催化剂下通入氢气进行催化加氢反应，反应结束后调节PH为3-4，萃取后水层用乙酸乙酯萃取2次后，水层再次调节PH为13，乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相后无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得到1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷。

2.根据权利要求1所述的阿莫曲坦的关键中间体1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备方法，其特征在于，所述步骤一中BTC和DMF反应的溶剂化选自于二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、氯仿中的一种或者几种混合溶剂。

3.根据权利要求1所述的阿莫曲坦的关键中间体1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备方法，其特征在于，所述的步骤一中对硝基苯甲磺酸与Vilsmeier试剂进行的磺酰化反应溶剂选择二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、DMF、DMSO、苯的一种或者几种的混合溶剂。

4.根据权利要求1所述的阿莫曲坦的关键中间体1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备方法，其特征在于，所述的步骤二对硝基苯甲磺酰氯与吡咯进行的亲核加成-消除反应的溶剂选择二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、DMF、DMSO、苯、氯苯、甲苯中的一种或者几种的混合溶剂。

5.根据权利要求1所述的阿莫曲坦的关键中间体1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备方法，其特征在于，所述的步骤三硝基的还原反应的溶剂选择甲醇、乙醇、正丁醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、DMF、DMSO、苯、甲苯的一种或者几种的混合溶剂。

6.根据权利要求1所述的阿莫曲坦的关键中间体1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备方法，其特征在于，所述步骤一中Vilsmeier试剂制备的温度为-10℃-0℃，所述的步骤一中磺酰化反应的反应温度在25-60℃，所述的步骤二中亲核加成-消除反应的温度为45-80℃，所述的步骤三中硝基还原反应的温度为35-60℃。

7.根据权利要求1所述的阿莫曲坦的关键中间体1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备方法，其特征在于，所述步骤一中Vilsmeier试剂制备的反应时间为30-60min；所述步骤一中磺酰化反应的反应时间为60min-4h；所述的步骤二中亲核加成-消除反应的反应时间为30min-6h；所述的步骤三中硝基还原反应的反应时间为30min-12h。

8.根据权利要求1所述的阿莫曲坦的关键中间体1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备方法，其特征在于，所述步骤一中Vilsmeier试剂制备中三光气和DMF的比例在0.33∶1-1.2。

9.根据权利要求1所述的阿莫曲坦的关键中间体1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷的制备方法，其特征在于，，所述的步骤二中对硝基苯甲磺酸和吡咯的比例在1∶1-2。