[发明专利]氮杂色胺酮衍生物作为IDO1和/或TDO抑制剂的用途

说明书

本发明公开了氮杂色胺酮衍生物作为IDO1和/或TDO抑制剂的用途，所述的衍生物如通式(I)所示，其中，各取代基的定义详见说明书。该通式(I)所示的化合物对吲哚胺‑2,3‑双加氧酶1(IDO1)和/或色氨酸‑2,3‑双加氧酶(TDO)具有抑制作用，可用于治疗具有IDO1和/或TDO介导的色氨酸代谢的病理学特征的疾病，包括但不限于肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、阿尔茨海默病、抑郁症、焦虑症。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地说涉及一种氮杂色胺酮衍生物作为色氨酸沿犬尿酸途径代谢关键酶—IDO1和/或TDO的抑制剂的用途，治疗具有IDO1和/或TDO介导的色氨酸代谢的病理学特征的疾病，包括但不限于肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、阿尔茨海默病、抑郁症、焦虑症。

背景技术

色氨酸作为人体内的必需氨基酸，只能通过饮食摄取，体内含量较少，成人血浆中的色氨酸浓度约为40-80μM，约95％的色氨酸是通过犬尿酸途径代谢的[Armstrong,M.D.and Stave,U.Metabolism.1973,22,561–569.]。该途径的代谢产物具有免疫抑制作用，在肿瘤的免疫逃逸过程中起着关键作用。最早发现的色氨酸代谢酶为色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)[Kotake,Y.；Masayama,I.Z.Physiol.Chem.1936,243,237-244.]，后来又发现了吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)[Higuchi,K.；Hayaishi,O.1967,Arch.Biochem.Biophys.120,397–403]。这两个酶都可以使色氨酸及其它含吲哚的内源性物质沿犬尿酸途径代谢，并且都是该代谢过程的限速酶。在体内、外，IDO1或TDO可以在分子氧的协助下，将色氨酸中吲哚环的2,3-双键氧化断裂，进而生成N-甲酰基犬尿酸(NFK)，进一步氧化生成犬尿酸、吡啶甲酸和喹啉酸等代谢产物(路线1)。

吲哚胺-2,3-双加氧酶1(简称IDO1,EC 1.13.11.52)是哺乳动物体内催化色氨酸沿犬尿酸途径代谢的第一个酶，而且也是限速酶，是肿瘤免疫耐受的原因之一，并且与肿瘤患者预后不良有关[Platten,M.；Wick,W.；Van den Eynde,B.J.Cancer Res.2012,72,5435-5440]。IDO1在多种肿瘤组织中有较高的表达，导致局部的色氨酸耗竭，诱导T细胞停滞于G1期，从而抑制T细胞增殖；而且IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，也诱导氧自由基介导T细胞凋亡；还有当抗原呈递细胞，如巨噬细胞、树突状细胞高表达IDO时，加强局部调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。体内、外的研究表明，IDO1抑制剂可以增强肿瘤治疗性疫苗、治疗性单克隆抗体、化疗和放疗的作用[Godin-Ethier,J.；Hanafi,L.-A.；Piccirillo,C.A.；Lapointe,R.Clin.Cancer Res.2011,17,6985-6991]。

IDO1加强感染部位调节性T细胞介导的免疫抑制，促使机体对病原微生物产生免疫耐受，这与抗菌、抗病毒药物的耐药性产生密切相关。此外，IDO1还与多种疾病的发病机制密切相关，已被证实的有自身免疫性疾病、阿尔茨海默病、抑郁症、焦虑症、白内障等。因此IDO1抑制剂作为极具潜力的药物已引起越来越多的关注。