[发明专利]一种合成6;6a-二氢异吲哚[2;1-a]喹唑啉-5;11-二酮类化合物的方法

说明书

本发明公开了一种合成6,6a‑二氢异吲哚[2,1‑a]喹唑啉‑5,11‑二酮类化合物的方法，属于有机合成技术领域。本发明的技术方案要点为：以邻氨基苯甲酰胺类化合物、邻溴苯甲醛类化合物和CO为起始原料，在催化剂、配体和碱的作用下，在有机溶剂中于120℃加热搅拌反应制得目标产物6,6a‑二氢异吲哚[2,1‑a]喹唑啉‑5,11‑二酮类化合物。本发明具有起始原料易得、底物适用范围广、区域选择性高和不需要使用高压设备等优点。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种合成6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮类化合物的方法。

背景技术

异吲哚并喹唑啉衍生物作为一类重要的含有喹唑啉结构单元的杂环化合物，因其广泛存在于具有重要生物活性的天然产物和潜在药物分子中，近年来吸引了越来越多研究者的关注和研究。其中，6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮类化合物不仅可用作TNF-α的高效抑制剂，而且还展现出抑制肺癌和乳腺癌细胞增生的能力。此外，该类化合物还可作为稳定剂用来抑制由光、热以及氧化作用而引起的有机材料的降解。通常这类化合物是通过2-甲酰基苯甲酸和邻氨基苯甲酰胺或邻硝基苯甲酰胺的成环反应以及靛红酸酐、胺和2-甲酰基苯甲酸的三组份串联反应而制得的。尽管这些方法是有效的，但是它们都必须使用价格昂贵且较难获得的2-甲酰基苯甲酸为起始原料(尤其是苯环上有取代基时)，这在很大程度上限制了该类合成方法的应用范围。鉴于6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮类化合物的重要性以及现有合成方法的不足，发展一种实用、高效的此类化合物的合成方法非常必要。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种起始原料易得、底物适用范围广、区域选择性高且不需要使用高压设备的高效合成6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮类化合物的方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种合成6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮类化合物的方法，其特征在于：以邻氨基苯甲酰胺类化合物、邻溴苯甲醛类化合物和CO为起始原料，在催化剂、配体和碱的作用下，在有机溶剂中于120℃反应制得目标产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮类化合物，该合成方法中的反应方程式为：

其中R¹为氢、甲基、甲氧基、氟、氯或三氟甲基，R²为氢、甲基、甲氧基或氯，R³为氢、苄基或-NHPh，催化剂为PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂或Pd₂(dba)₃，配体为[(t-Bu)₃PH]BF₄、BuPAd₂、X-Phos、TFP、TCHP或PPh₃，碱为DABCO或Et₃N，有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

本发明所述的合成6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮类化合物的方法，其特征在于具体步骤为：在1atm的CO氛围下，依次将邻氨基苯甲酰胺类化合物、有机溶剂、邻溴苯甲醛类化合物、催化剂、配体和碱加到Schlenk反应管中，然后将该混合物于120℃加热搅拌反应10h，反应完成后，向反应管中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析分离得到目标产物6,6a-二氢异吲哚[2,1-a]喹唑啉-5,11-二酮类化合物。

进一步限定，所述的邻氨基苯甲酰胺类化合物、邻溴苯甲醛类化合物、催化剂、配体和碱的投料摩尔比为1:1:0.02～0.05:0.06～0.15:3。