[发明专利]ATF3蛋白激动多肽及其应用

说明书

技术领域：

本发明涉及药物领域，具体涉及用于治疗肿瘤的多肽。

背景技术

ATF3(activating transcription factor 3)为ATF/CREB(the activating transcription factor/cyclic amp response element-binding)家族中成员之一。最新的研究发现，ATF3是一种压力响应蛋白，当细胞感受到诸如DNA损伤等压力时，会被诱导启动修复功能。因此，在DNA修复一个早期的关键步骤中发挥重要作用。一般来说，DNA损伤会提高癌症的风险。当DNA损伤时，ATF3作为响应者，可以提高其蛋白水平表达水平，随后找到并结合另一种蛋白Tip60，提高了Tip60的稳定性和表达水平，Tip60转而改变ATM蛋白，帮助它形成一种支架，其他的作用蛋白很快便会聚集到这一支架上，最终帮助吸引了一大群其他的蛋白到达损伤位点，从而促进DNA损伤修复功能。尽管细胞有可能需要数年的时间才能识别出DNA损伤，然而一旦DNA损伤被识别出来，在数分钟内就会产生反应。强有力的肿瘤抑制子p53是最早到达ATM支架处的蛋白之一。一旦到达现场，p53会帮助评估损伤是否可以修复。如果无法修复，p53会触动细胞自杀。如果损伤可以修复，它会阻止细胞增殖，帮助启动修复。

ATF3在静息细胞中低表达，但可被一系列应激信号快速诱导，已被证明的因素包括缺氧、代谢性应激、DNA损伤，以及多种生理性应激，如肝再生、脑癫痫、心脏缺血/再灌注、神经损伤、紫外线损伤，一系列抗癌复合物，如姜黄素、非甾体类抗炎药、黄体酮、磷脂酰肌醇抑制剂LY294002、蛋白酶体抑制剂(热休克蛋白90抑制剂)等，这些应激信号不仅可使ATF3转录增强，mRNA水平及稳定性也随之增强。如果抑制ATF3，Tip60激活和ATM信号均下降。细胞开始累积DNA损伤，变得对附加压力更加的敏感，这为癌症出现创造了条件。因此，ATF3与肿瘤生长密切相关，可以作为治疗肿瘤的新靶点。

发明人认为如果找到一种靶向性的ATF3激活剂，可以在机体内提高ATF3表达的药物，并且增多的ATF3可以提高Tip60活性，整体上促进细胞对DNA损伤的反应，可以达到治疗癌症的目的。

尽管如此，并没有成熟开发的ATF3蛋白激动制剂，尤其是ATF3蛋白激动剂多肽被开发，临床上用于治疗肿瘤。

发明内容：

本发明目的是针对现有肿瘤患者治疗的药物特点，设计一种ATF3蛋白激动多肽，能有效治疗肿瘤。

技术方案

一种ATF3蛋白激动多肽，其序列为SEQ ID NO1。所述多肽的治疗肿瘤的应用。其用途可通过多种给药方式治疗肿瘤，包括皮下或肌肉注射，静脉注射或者静脉滴注等实现。所述ATF3蛋白激动多肽用于激活ATF3蛋白的活性。

有益结果：

本发明中的ATF3蛋白激动多肽序列SEQ ID NO1，可以靶向激活ATF3蛋白，ATF3蛋白产生的效应，达到治疗肿瘤的效果。试验结果表明：ATF3蛋白激动多肽能够抑制体外的多种肿瘤细胞增殖活性，促进肿瘤细胞中ATF3蛋白表达，以及抑制肿瘤模型裸鼠的肿瘤生长，提高荷瘤小鼠生存率。

具体实施方式

ATF3蛋白激动多肽由上海生工吉尔合成。

实施例1

用肿瘤模型检测ATF3蛋白激动多肽的体内抑瘤作用。6-8龄雌性C57BL/6裸鼠，裸鼠随机分成4组，每组10只。(1)空白组；(2)ATF3蛋白激动多肽低剂量组；(3)ATF3蛋白激动多肽中剂量组；(4)ATF3蛋白激动多肽高剂量组。建立卵巢癌肿瘤模型，方案为：空白组加入相同体积的溶剂，实验组ATF3蛋白激动多肽(上海生工吉尔合成)设3个剂量：2.5、5.0、10.0mg/Kg，在肿瘤周围多点注射。连续给药21天后，观察裸鼠存活数量，计算存活率。结果显示，ATF3蛋白激动多肽可有效地保护裸鼠，提高荷瘤裸鼠的生存率，10.0mg/Kg时的生存率达到87.3％。

实施例2