[发明专利]一种具有苯并吡喃结构的FSH拮抗剂的制备方法

权利要求书

1.一种具有苯并吡喃结构的FSH拮抗剂的制备方法，该化合物的结构式为其特征在于具体步骤为：

A、2-溴-4-硝基苯甲醚与2-甲基苯硼酸在催化剂钯碳的作用下经过取代反应得到2’-甲基-5-硝基联苯-2-甲醚；

B、2’-甲基-5-硝基联苯-2-甲醚在催化剂还原铁粉的作用下经过硝基还原反应得到2’-甲基-5-氨基联苯-2-甲醚；

C、2’-甲基-5-氨基联苯-2-甲醚在催化剂亚硝酸钠的作用下经过氨基还原氧化反应得到2’-甲基-5-羟基联苯-2-甲醚；

D、甲苯在定位催化剂铁粉的作用下与溴素发生取代反应得到邻溴苄溴；

E、2’-甲基-5-羟基联苯-2-甲醚与邻溴苄溴在羟基氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下发生取代反应得到5-(2-溴苯甲醇)-2’-甲基联苯-2-甲醚；

F、5-(2-溴苯甲醇)-2’-甲基联苯-2-甲醚在苯环氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下进行分子内成环反应得到3-(2-甲基苯)-6H-二苯并吡喃-2-甲醚；

G、3-(2-甲基苯)-6H-二苯并吡喃-2-甲醚在溴化锂的作用下脱去甲基得到3-(2-甲基苯)-6H-二苯并吡喃-2-羟基；

H、3-(2-甲基苯)-6H-二苯并吡喃-2-羟基在甲基氢活化催化剂碘化亚铜和羟基氢活化催化剂叔丁醇钾的共同作用下发生分子内成环反应得到6H-苯并吡喃并苯基并吡喃并苯。

2.根据权利要求1所述的具有苯并吡喃结构的FSH拮抗剂的制备方法，其特征在于步骤A的具体过程为：在反应容器中将2-溴-4-硝基苯甲醚、2-甲基苯硼酸和碳酸钾加入到体积比为10:1的DME与水的混合溶液中，氮气保护下室温搅拌30min，再加入催化剂钯碳，在氮气保护下搅拌均匀，升温至100℃反应直至TLC监控原料反应完全，在真空条件下蒸除溶剂，剩余物加入二氯甲烷中，再用纯净水洗涤两次，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，再经硅胶柱层析分离提纯得到2’-甲基-5-硝基联苯-2-甲醚。

3.根据权利要求1所述的具有苯并吡喃结构的FSH拮抗剂的制备方法，其特征在于步骤B的具体过程为：在反应容器中将还原铁粉加入到冰乙酸中，升温至70℃后搅拌反应1h，在氮气保护下加入溶有2’-甲基-5-硝基联苯-2-甲醚的冰乙酸溶液，加完后于85℃反应直至TLC监控原料反应完全，然后通过硅藻土过滤反应液，硅藻土用热的冰乙酸进行洗涤，滤液在真空条件下蒸除反应溶剂，加入饱和碳酸氢钠，再用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，浓缩得到2’-甲基-5-氨基联苯-2-甲醚。

4.根据权利要求1所述的具有苯并吡喃结构的FSH拮抗剂的制备方法，其特征在于步骤C的具体过程为：在反应容器中于0℃将2’-甲基-5-氨基联苯-2-甲醚加入到质量浓度为5％的稀硫酸中，搅拌10min后滴加溶有催化剂亚硝酸钠的水溶液，滴加完后保持温度继续反应2h，再升温至60℃反应直至TLC监控原料反应完全，然后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，经硅胶柱层析分离提纯得到2’-甲基-5-羟基联苯-2-甲醚。

5.根据权利要求1所述的具有苯并吡喃结构的FSH拮抗剂的制备方法，其特征在于步骤D的具体过程为：在反应容器中将甲苯加入到冰乙酸中，再加入定位催化剂铁粉，在室温条件下滴加溴素，30min滴加完，升温至40℃反应5h，再放入300W的钨灯下进行光照反应5h，TLC监控原料反应完全，真空下蒸除溶剂冰乙酸，浓缩物中加入质量浓度为20％的氢氧化钠溶液，过滤反应液，滤液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相再经过无水硫酸钠干燥后浓缩得到邻溴苄溴。

6.根据权利要求1所述的具有苯并吡喃结构的FSH拮抗剂的制备方法，其特征在于步骤E的具体过程为：在反应容器中将2’-甲基-5-羟基联苯-2-甲醚和邻溴苄溴加入到干燥的丙酮中，再加入羟基氢活化催化剂钯/羟基磷灰石，加热至回流反应直至TLC监控原料反应完全，在真空条件下蒸除反应溶剂，浓缩物加入到二氯甲烷中，再用纯净水洗涤有机相三次，分出有机相，在真空条件下蒸除溶剂后得到粗品，再经硅胶柱层析分离提纯得到5-(2-溴苯甲醇)-2’-甲基联苯-2-甲醚。