[发明专利]一种合成盐酸替罗酰胺的方法

说明书

发明公开一种合成盐酸替罗酰胺的方法，包括以下步骤，步骤一，以酪氨酸、苯甲酰氯为原料，在无机碱水溶液条件下进行酰化反应，然后在醇水中结晶得O,N‑二苯甲酰‑酪氨酸；步骤二，以甲苯为溶剂，加入O,N‑二苯甲酰‑酪氨酸和二正丙胺，加入稀盐酸和盐水去除水层，制得N‑苯甲酰基‑酪氨酰二正丙胺；步骤三，以无机碱水溶液为溶剂，乙二胺四乙酸为催化剂，加入N‑苯甲酰基‑酪氨酰二正丙胺和2‑二乙氨基氯乙烷盐酸盐，制得盐酸替罗酰胺，本发明采用新的实验条件，提高了收率，也解决了产品的纯化问题，同时也降低了成本。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种合成盐酸替罗酰胺的方法。

背景技术

盐酸替罗酰胺的作用机制：对平滑肌细胞直接向镇痉，细胞内钙离子解痉作用调节所需的平滑肌细胞收缩调整的松弛肌肉的收缩；主要功效是作用于急性痉挛性疼痛，肝胆绞痛，腹部绞痛，肾，输尿管绞痛，腹部痉挛和疼痛，胃肠运动增加，胆石症，胆囊炎及术后粘连。

目前盐酸替罗酰胺的合成方法为：以酪氨酸、苯甲酰氯为原料在碱水溶液条件下反应，丙酮水中结晶得O,N-二苯甲酰）-酪氨酸；O,N-二苯甲酰）-酪氨酸在三乙胺、氯甲酸乙酯和异丙胺在乙酸乙酯中合成O,N-二苯甲酰）-酪氨酸-二异丙胺；乙酸乙酯萃取浓缩后再在醇中碱性条件脱掉氧上的苯甲酰基，醇水中调酸N- 苯甲酰基- 酪氨酰二正丙胺；N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐，在甲苯溶液中，加入甲醇钠，进行反应，处理后，粗品在丙酮中通入盐酸气得到盐酸替罗酰胺。

以上的合成路线，首先是第二步缩合用的原料偏多，产率也偏低，第三步用的有机碱也比本合成路线中的无机碱成本高，条件剧烈，收率低，难纯化。

发明内容

为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种合成盐酸替罗酰胺的方法，能够解决现有合成方法收率低、纯度不高且成本高的问题。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种合成盐酸替罗酰胺的方法，包括以下步骤：

步骤一，以无机碱水溶液为溶剂，控温到10℃，加入原料酪氨酸和苯甲酰氯，在25℃的温度下，搅拌30min，滴加甲醇，搅拌1h，降温至5℃，滴加浓盐酸，搅拌1h，离心，收集固体，用纯水洗涤，在80℃真空干燥10h，得O,N-二苯甲酰-酪氨酸；

步骤二，以甲苯为溶剂，加入步骤一得到的O,N-二苯甲酰-酪氨酸和二正丙胺，升温至回流分水，反应10h，依次加入稀盐酸和盐水去除水层，有机层在50℃的条件下减压蒸馏，得固体，溶解固体，调节pH至1.0~2.0，在0℃搅拌1h，离心，收集固体，用醇水洗涤，在80℃减压干燥8h，得N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺；

步骤三，以无机碱水溶液为溶剂，乙二胺四乙酸为催化剂，在25℃加入步骤二所得N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐，40℃搅拌3h，降温至20℃，分两次加入乙酸乙酯进行萃取，收集合并两次的有机相，用盐酸洗涤有机相，调节有机相的pH至2.0，搅拌1h，离心，收集固体，用乙酸乙酯洗涤，在85℃真空干燥24h，得盐酸替罗酰胺。

优选地，所述步骤一中的无机碱水溶液由纯化水和碳酸钠组成，所述纯化水和碳酸钠的质量比为200：11。

优选地，所述步骤一中的酪氨酸和苯甲酰氯的摩尔用量比为1：1~1.5。

优选地，所述步骤二中依次加入稀盐酸和盐水去除水层的过程具体为：加入由浓盐酸和纯化水按照1：19~20的体积比配置而成的稀盐酸，搅拌30min，分层，去除水层，加入由氯化钠和纯化水按照1：3~4的质量比配置而成的盐水，搅拌30min，分层，去除水层。