[发明专利]一种合成达格列净中间体的新方法

说明书

技术领域

本发明属于达格列净合成技术领域，具体涉及一种合成达格列净中间体的新方法。

背景技术

达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，是一种新型的抗糖尿病药物，适用在有2型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制。

目前达格列净的合成方法为：5-溴-2-氯苯甲酸经酰氯化、与苯乙醚发生付-克反应、还原羰基得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，再与2，3，4，6-四-O-三甲基硅-D-吡喃葡萄糖酸-1，5-内酯缩合、异头碳羟基醚化、脱保护得2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-I-基)-4’-乙氧基二苯甲烷，然后以Et₃SiH/BF₃·OEt₂还原脱除甲氧基、乙酐酯化、水解制得降糖药达格列净，总收率约40％。因此5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲烷是合成达格列净的重要中间体。

然而，已公开的合成5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲烷的方法存在很大问题，例如，专利号为201410367178.X，专利名称为达格列净中间体的合成方法，该发明专利公开了一种合成5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲烷的方法，包括以下步骤：步骤一，以二氯甲烷为溶剂，将化合物5-溴-2-氯苯甲酸和草酰氯在搅拌条件下进行反应，减压蒸去二氯甲烷，获得化合物5-溴-2-氯苯甲酰氯的浓缩液；步骤二以二氯甲烷为溶剂，将所述化合物5-溴-2-氯苯甲酰氯和苯乙醚在三氯化铝为催化剂条件下进行反应，反应温度为-20～-10℃，反应的时间为2～4小时，获得化合物5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮；步骤三，以THF为溶剂，将所述化合物5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮与硼氢化钠和无水三氯化铝进行还原反应，获得5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲烷。

其中，步骤一使用草酰氯，但草酰氯运输不便，毒性大气味大防护要求高，且价格较高，且没有使用催化剂，导致收率不够高，原料一直反应不完全；步骤二采用氯化铝作为催化剂，会产生大量废水和废气，后处理麻烦；步骤三采用氯化铝作为催化剂，产生较多副产，且饱和食盐水淬灭反应使用有机溶剂，即乙酸乙酯，二氯甲烷等溶剂萃取，使回收四氢呋喃麻烦，浓缩耗能大，且溶剂成本高。

发明内容

为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种合成达格列净中间体的新方法本发明具有原料廉价易得，操作简单易行，无三废排放，反应收率高等优点。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种合成达格列净中间体的新方法，包括以下步骤：

步骤一，以二氯甲烷为溶剂，以吡啶为催化剂，将5-溴-2-氯苯甲酸和氯化亚砜在加热的条件下回流反应，用TLC检测至反应完毕，减压浓缩二氯甲烷，即得到5-溴-2-氯苯甲酰氯浓缩液；

步骤二，以二氯甲烷为溶剂，将固体酸催化剂加入反应釜，室温下滴加苯乙醚，滴加结束后搅拌2h，然后滴加步骤一获得的5-溴-2- 氯苯甲酰氯浓缩液，30℃的温度条件下反应3-4h，反应完毕后过滤、浓缩，即得5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲酮浓缩液；

步骤三，以THF为溶剂，先加入步骤二获得的5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲酮浓缩液，然后加入醋酸，并分批加入三氯化铝，加入完毕在30℃的温度下分批加入硼氢化钠进行还原反应，反应结束后加入饱和食盐水25℃以下淬灭，搅拌30min，静置分相，将四氢呋喃相浓缩，四氢呋喃回收利用，粗品用乙醇析晶，抽滤晾干，即得5-溴-2- 氯-4-乙氧基二苯甲烷。

优选地，所述步骤二中固体酸的制备方法为：将正硅酸四乙酯、去离子水、盐酸加入到反应器中，搅拌30min至成糊状，将浓硫酸加入到上述糊状物中，搅拌2h至慢慢固体，形成有弹性的硅胶状块状物，在100℃的条件下烘干5h，粉碎，即制得固体酸催化剂。

优选地，所述正硅酸四乙酯、去离子水、盐酸和浓硫酸的质量比为5：4：1：4。

优选地，所述盐酸的浓度为0.05mol/L。

优选地，所述步骤一中回流反应的温度为40℃，反应时间为3.5h。

优选地，所述步骤一中5-溴-2-氯苯甲酸、氯化亚砜和吡啶的反应摩尔比为1：1～2：40～50。

优选地，所述步骤二中，5-溴-2-氯苯甲酰氯和苯乙醚的摩尔反应比为1:1～1.5。

优选地，所述步骤二中，固体酸催化剂和5-溴-2-氯苯甲酰氯的反应摩尔比为1:40～50。