[发明专利]一种托法替布中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种托法替布中间体化合物1‑苄基‑3‑甲基氨基‑4‑甲基哌啶双盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤：(1)由结构式(V)所示的化合物经选择性脱保护合成结构式(VI)所示的化合物1‑苄基‑3‑氨基‑4‑甲基哌啶；(2)由结构式(VI)所示的化合物经伯胺单甲基化反应生成结构式(I)所示的目标化合物1‑苄基‑3‑甲基氨基‑4‑甲基哌啶双盐酸盐。该方法具有原料易得、路线新颖、副产物少、操作简便、收率高等特点。

技术领域

本发明涉及一种托法替布中间体的制备方法，尤其涉及托法替布中间体1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐的制备方法。

背景技术

托法替布为美国辉瑞公司研发的一种新型口服非受体型酪氨酸蛋白激酶(JAK)抑制剂，其化学名称为3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，临床上用于治疗对甲氨蝶呤应答不充分或不能耐受的中度至严重活动性类风湿关节炎成年患者。

根据相关专利与文献报道，目前有多条可供选择的制备托法替布的路线，但生产上应用较广的合成路线如下图所示：

此条路线的起始原料(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺是以1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐为原料经过L-二对甲苯甲酰酒石酸(L-DTTA)或酒石酸化学拆分获得。因此1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐在托法替布的合成过程中非常重要，其制备方法的研究也具有重要的意义与应用价值。

目前，1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐的制备方法主要有以下两种。第一种方法的合成路线如下图所示：

该路线选用四氢铝锂作为还原甲基化试剂，危险性大，反应条件比较苛刻，反应过程不容易控制，后处理繁琐，产物分离纯化困难且其催化氢化过程的副产物多，后处理除杂困难。

第二种方法的合成路线如下图所示：

该路线由起始原料合成1-苄基-4-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶的过程收率低、副产物多；烯键氧化成醇的过程中选择性低；与甲胺进行加成反应很容易生成消除副产物，不易分离纯化。

本领域技术人员应当理解的是，制备托法替布中间体的过程中，采用不同制备方法所得到的产物纯度、收率也各不相同。在药品的注册申报与药品生产过程中，制备方法的选择是至关重要的，因其关系到操作步骤是否简便，中间体是否易于纯化分离，副产物的形成，最终产物的质量等各方面问题，合适的制备方法能以最低的成本更好的满足产业化需求。

按照文献报道的路线制备托法替布中间体1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐，会存在分离纯化困难、收率低等问题，且制备过程中需要柱层析来纯化产物，不利于工业化生产。

因此，迫切需要发展一种新的方法来合成1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐以满足生产需要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种合成1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐的方法。

为实现上述目的，本发明所采取的技术方案为：

一种托法替布中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)由结构式V所示的化合物经选择性脱保护合成结构式VI所示的化合物1-苄基-3-氨基-4-甲基哌啶：

(2)由结构式VI所示的化合物经伯胺单甲基化反应生成合成结构式I所示的目标化合物1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐：