[发明专利]一种负载双药的杂合前药纳米组合物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种负载双药的杂合前药纳米组合物，其特征在于，包含：两亲性的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇，亲水性药物与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺共价结合形成的两亲性前药，和包裹于由所述两亲性前药与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇形成的杂合的纳米胶束核中的疏水药物；

所述亲水性药物为带有氨基且能与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺共价结合的亲水药物，具体为阿霉素或吉西他滨；

所述疏水药物为粉防己碱；

所述二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇中聚乙二醇链段的重均分子量为2000Da；

所述负载双药的杂合前药纳米组合物中所述两亲性前药与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为1:0.5-1:2；

所述负载双药的杂合前药纳米组合物中所述亲水药与疏水药的质量比为1:1-5:1；

所述负载双药的杂合前药纳米组合物的制备方法包括以下步骤：

1)将二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺与对苯二甲醛发生缩合反应，得到活化的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺；反应历程如下所示：

2)将所述活化的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺与所述亲水药物反应，制成两亲性的前药；

3)将所得两亲性的前药、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和疏水药物溶于有机溶剂，旋膜，水化，即得负载双药的杂合前药纳米组合物。

2.根据权利要求1所述的负载双药的杂合前药纳米组合物，其特征在于，所述负载双药的杂合前药纳米组合物中所述两亲性前药与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为1:1；

所述负载双药的杂合前药纳米组合物中所述亲水药与疏水药的质量比为4:1。

3.根据权利要求1或2所述的负载双药的杂合前药纳米组合物，其特征在于，所述负载双药的杂合前药纳米组合物中亲水药的包封率为70.00-95.00％；

和/或，所述负载双药的杂合前药纳米组合物中疏水药的包封率为60.00-85.00％。

4.根据权利要求3所述的负载双药的杂合前药纳米组合物，其特征在于，所述负载双药的杂合前药纳米组合物中亲水药的包封率为85.43％；

和/或，所述负载双药的杂合前药纳米组合物中疏水药的包封率为76.48％。

5.根据权利要求1或2所述的负载双药的杂合前药纳米组合物，其特征在于，所述负载双药的杂合前药纳米组合物的粒径分布为15-40nm，平均粒径为28nm。

6.根据权利要求1、2或4任一项所述的负载双药的杂合前药纳米组合物，其特征在于，所述亲水药物为阿霉素，所述疏水药物为粉防己碱；或，所述亲水药物为吉西他滨，所述疏水药物为粉防己碱。

7.权利要求1-6任一项所述负载双药的杂合前药纳米组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺与对苯二甲醛发生缩合反应，得到活化的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺；反应历程如下所示：

2)将所述活化的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺与所述亲水药物反应，制成两亲性的前药；

3)将所得两亲性的前药、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和疏水药物溶于有机溶剂，旋膜，水化，即得负载双药的杂合前药纳米组合物。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺与对苯二甲醛的摩尔比为1:5-1:50；

和/或，步骤2)中，所述活化的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺与所述亲水药物的摩尔比为1:1-1:1.5；

和/或，步骤3)中，所述有机溶剂为三氯甲烷和/或三氟乙醇；和/或，所述两亲性的前药与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为1:0.5-1:2；和/或，所述亲水药与疏水药的质量比为1:1-5:1。