[发明专利]一种取代二芳基烟酰胺类衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种取代二芳基烟酰胺类衍生物及其制备方法与制药用途，属于医药技术领域。

背景技术

人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)是造成艾滋病(AIDS)的主要病原体。自1981年发现以来，艾滋病已成为危害人类生命健康的重大传染性疾病。虽然目前高效抗逆转录疗法(HAART)的实施是抗艾滋病治疗的一项重大突破，但是由于耐药性的出现及长期服药的毒性问题极大地限制了该疗法的应用，新型抗艾滋病药物的研发刻不容缓。逆转录酶(RT)在病毒整个生命周期中起着关键作用，靶向于HIV-1RT非底物结合位点的非核苷类抑制剂(NNRTI)具有高效、低毒的优点，成为HAART疗法的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的产生及蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向。

在几十类具有不同结构骨架的NNRTIs中，二芳基嘧啶类(DAPYs)衍生物是一类高效、高选择性、抗耐药性较好的新型NNRTIs。迄今为止已经有两个此类化合物依曲韦林(Etravirine)和利匹韦林(Rilpivirine)成功上市，是新一代NNRTIs的典型代表。然而，随着长期给药，针对此类化合物的抗耐药毒株也不断出现，特别是具有E138K突变的病毒株。在使用含有最近上市的NNRTI利匹韦林的治疗方案失效的病人中，它的出现频率最高；在使用另一个此类药物依曲韦林的病人中，E138K也是出现最早的耐药株；并且，含有此突变的病毒对于第一代NNRTI，如奈韦拉平和依法韦仑等药物也具有广泛的耐药性。另一方面，由于不佳的药物代谢动力学性质和用药所产生的副作用，也限制了二芳基嘧啶类非核苷类逆转录酶抑制剂的临床应用。因此，以DAPYs类化合物为先导，进行广泛的结构修饰，对发现高效广谱、生物利用度好且具有自主知识产权的新型抗HIV药物具有重要意义。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种取代二芳基烟酰胺类衍生物，本发明还提供该类衍生物的制备方法和应用。

本发明的技术方案如下：

1、取代二芳基烟酰胺类衍生物

一种取代二芳基烟酰胺类衍生物，具有通式Ⅰ所示的结构：

其中，

R₁、R₄各自独立为：H、(C_1-4)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-4)链烯基、卤素、CF₃、OCF₃、OR¹、NO₂、CN、CH＝CHCN、CH₂CH₂CN、SO₂NR¹R²、C(O)NR¹R²或NR¹R²，其中R¹和R²各自独立是H或(C_1-2)烷基；

R₂、R₃各自独立为：H、(C_1-4)烷基、卤素、CF₃、OCF₃、OR¹、NO₂、CN或NR¹R²，其中R¹和R²各自独立是H或(C_1-2)烷基；

Y为O、NH或S；

X₁、X₂、X₃各自独立地为N或CH；

W为Ar或Z；