[发明专利]含脲基的IDO1和IDO2双重抑制剂、其制法及其医药用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含脲基的IDO1和IDO2双重抑制剂(I)及其制备方法，药效学试验证明，本发明的化合物具有IDO1和IDO2双重抑制作用，可用于治疗恶性肿瘤等疾病。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含脲基的IDO1和IDO2双重抑制剂，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其在治疗恶性肿瘤方面的用途。

背景技术

当前，癌症已成为人类死亡的主要原因之一，2016年美国被诊断为癌症的患者达到了160多万人，而由于癌症死亡的患者接近60万人。我国2015年新增癌症患者达到了430万人，因癌症死亡的人数达到了280万人。预计到2030年，全世界因癌症死亡的人数将攀升至1310万。因此，癌症已成为一个必须高度重视的公共卫生问题乃至社会问题。人体的免疫系统负责保卫机体健康，其中T细胞在肿瘤的监控和杀伤中起着至关重要的作用。然而肿瘤细胞能通过多种机制来抑制T细胞的抗肿瘤活性，从而逃避免疫系统的攻击，产生了免疫逃逸。随着肿瘤学与免疫学发展不断深入，围绕人体免疫系统来治疗肿瘤逐步被科研界与产业界所接受，成为新药研发的热门领域。

吲哚胺2,3-双加氧酶-1(IDO1)是一种分解色氨酸(tryptophan)的重要酶，在多种肿瘤细胞中表达，介导肿瘤诱导的免疫抑制。这种酶可局部降解色氨酸，钝化免疫系统的肿瘤监视作用及防止肿瘤排斥。IDO1通过多种途径影响与机体免疫系统相关的免疫抑制性分子，最终导致肿瘤细胞的免疫逃逸，进一步转化成癌症。抑制IDO1的活性对于肿瘤的治疗有着显著的促进作用，针对这种酶的特异性抑制剂，具有治疗各种类型肿瘤的潜力。目前，IDO1已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点。

吲哚胺-2,3-双加氧酶-2(IDO2)是IDO1的同源蛋白，含有420个氨基酸，氨基酸序列上与IDO1同源性达到43％，但与色氨酸2,3-加氧酶(TDO)蛋白的结构没有相似型。人和小鼠的IDO1与IDO2的编码基因呈头-尾相连的串联形式排列在第8号染色体上。IDO2蛋白的表达没有IDO1广泛，但在抗原提呈细胞、人类原发肿瘤包括胃癌、结肠癌、肾脏都有持续表达。在人胰腺癌中，IDO2不但表达于肿瘤组织内，而且表达于肿瘤引流淋巴结内。与IDO1一样也是催化色氨酸经犬尿氨酸途径代谢的限速酶，研究发现，IDO1与IDO2在肿瘤的免疫治疗方面可能有着协同增效的作用。

发明内容

本发明的目的在于寻找结构新颖、活性高以及副作用小的抗肿瘤候选化合物。这些化合物通过与其他抗肿瘤药物联用，从而达到提高现有抗肿瘤药物疗效并降低剂量和毒性的作用。

本发明公开了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

其中R¹、R²各自独立地代表：H、F、Cl、Br、CF₃、CH₃、OCH₃、CN或NO₂。R¹、R²优选各自独立地代表F、Cl或Br。

R³代表：C₁～C₈直链烷基或C₃～C₆环烷基；R³优选C₂～C₅直链烷基或C₃～C₅环烷基。

通式(I)的化合物可与药学上可接受的酸形成酸加成盐，所述酸包括：氯化氢、溴化氢硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。

本发明优选的部分化合物如下：