[发明专利]一种含双内酰胺的生物碱类化合物及应用

说明书

本发明涉及一种含双内酰胺的生物碱类化合物,或其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,以及包含该化合物的药物组合物。本发明还公开了这类化合物及其药物组合物作为药物尤其是作为具有免疫调节功能以及抗炎、抗纤维化的药物的用途。

技术领域

本发明属于药物领域, 并具体涉及一种含双内酰胺的生物碱类化合物及其药物组合物以及含双内酰胺的生物碱类化合物及其药物组合物作为药物, 尤其是作为具有免疫调节功能以及抗炎、抗纤维化的药物的用途。

背景技术

免疫调节是指免疫系统中的免疫细胞和免疫分子之间, 以及与其它系统如神经内分泌系统之间的相互作用, 使得免疫应答以最恰当的形式维持在最适当的水平。免疫调节可比喻为机体的交响乐队, 配合好-识别和清除抗原, 对自身成分产生免疫耐受, 维持内环境的稳定。配合差-病原微生物感染、肿瘤、自身免疫病、免疫缺陷病、超敏反应。免疫调节是依靠免疫系统（Immune system）来实现的。

编码炎性分子的基因是NF-κB反应性基因,对这些炎性分子转录的调控是NF-κB最主要的功能,也是研究最早而广泛的内容。许多因素可激活核转录因子NF-κB,使其从细胞质转位于细胞核,从而引起一系列炎症反应。因此抑制NF-κB的过度活化很可能成为治疗炎症较好的方法。目前已发现多种因素可以诱导NF-κB的活化,包括肿瘤坏死因子(TNF-a)、白介素-β、脂多糖(LPS)、氧化剂、放射线、紫外线、病毒及其代谢产物等。抗原受体交联、钙离子载体、蛋白激酶PKC、抗原、植物凝集素PHA、刀豆素ConA等与细胞分裂、增殖有关的因素也可促进 NF-κB的活化。

炎症是机体对感染的一种防御反应, 正常生理条件下, 炎症对机体是有益的。在病理条件下, 炎症也会引起一系列病理变化, 会对机体造成损伤, 如关节炎、败血症、组织器官纤维化和动脉粥样硬化等。当机体受到损伤时, 巨噬细胞作为第一道免疫防线, 会释放出一系列细胞炎症因子, 包括肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor, TNF)、白细胞介素（Interleukin, IL)、前列腺素2 (Prostaglandin E2, PGE2)以及一氧化氮（Nitricoxide, NO)等, 这些炎症因子对机体的修复过程具有重要影响。炎症导致器官实质细胞发生坏死, 组织内细胞外基质异常增多和过度沉积的病理过程,轻者成为纤维化, 重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。

器官组织纤维化轻者称为纤维化, 重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。组织纤维化不仅发生在肺、肝等器官, 组织纤维化可累及人体几乎所有的器官和系统, 它是由于多种原因（如炎症, 免疫、毒物、缺血及血流动力学改变等）引起实质细胞损伤, 然后导致实质细胞的炎症变形、坏死、并激活相应的巨噬细胞释放多种细胞因子和生长因子, 这些因子激活静息状态的细胞外基质（extracellular martri, ECM)产生细胞, 使之转化为肌成纤维细胞; 肌成纤维细胞增殖, 并分泌细胞因子, 通过旁分泌方式再作用于巨噬细胞。肌成纤维细胞可合成大量胶原等ECM成分, 同时ECM降解减少, 从而造成器官或组织纤维化。

由于各器官或组织功能、形态的不同, 以及各器官或组织主要组成细胞的不同,使得不同器官或组织的纤维化在其发病机理中既有共性、也有个性; 以ECM主要产生细胞为例, 肝脏中是肝星状细胞, 肾小球中为肾小球系膜细胞, 肾间质中为肾间质成纤维细胞, 肺脏中为肺成纤维细胞, 心脏中为心成纤维细胞, 腹膜中为腹膜间皮细胞。因此, 在不同器官或组织纤维化的发病机制和治疗靶点上也存在一定的差异。

发明内容

一种式I、式II结构的含双内酰胺的生物碱类化合物, 其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物, 其特征在于式I、式II化合物具有如下结构：

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