[发明专利]一种预测同源重组缺失机制及患者对癌症治疗响应的方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物信息领域，尤其涉及一种预测同源重组缺失机制及患者对癌症治疗响应的方法。

背景技术

癌症的发展需要一系列的病变阶段，它的发展过程由基因变异所主导，包括DNA、RNA、蛋白质等多个层面的病变，其中DNA的改变是癌症发生的重要因素，包括单核苷酸变异(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)、小的插入和缺失(Small INDEL,INDEL为Insertion/Deletion的简称，长度通常小于50bp)、大的结构性变异等常见的变异形式。随着对癌症研究的不断深入，同源重组缺失(Homologous Recombination Deficiency,HRD)机制在不同癌种当中的重要性不断被发现。超过50％的高级别浆液性卵巢癌患者存在明显的DNA修复基因缺失，20-25％前列腺癌存在BRCA1/BRCA2或其它同源重组通路中涉及的基因失活突变。DNA在复制过程中，正常细胞通过同源重组修复机制修复DNA双链断裂，从而保持正常的生长周期，而癌症细胞中由于同源重组(Homologous Recombination,HR)基因发生变异，从而发生同源重组缺失，导致DNA修复发生损伤，从而引起基因不平衡和肿瘤的无限增长。例如，BRCA1(Breast Cancer Type 1,乳腺癌1号基因)或者BRCA2(Breast Cancer Type 2,乳腺癌2号基因)突变的细胞，缺少野生基因型，从而导致DNA同源重组修复缺失，导致基因发生变异，从而导致癌症发生。

DNA同源重组缺失在许多癌症临床中具有相关性，特别是乳腺癌和卵巢。基于所呈现的DNA修复缺失类型，对于特定的DNA损害物质或者靶向物质，癌症可能表现出增长的敏感性，比如铂类或者PRAP阻断剂(Poly ADP-ribose polymerase inhibitor,PARPi)。PARPs(Poly ADP-ribose polymerases)是DNA修复过程中蛋白修饰的一类酶，其中一些类型可以通过单碱基修复来修补DNA的单链缺失，例如PARP1(Poly ADP-ribose polymerase 1)。通常这些单碱基缺失在复制时可以导致双链上的碱基缺失，而在正常情况下这些情况下可以由同源重组通路中的基因修复，如BRCA1和BRCA2，而不能正常修复的细胞就会发生癌症。PARP阻断剂可以检测到这种缺失，从而使癌症细胞发生毒性，最终走向死亡。BRCA1和BRCA2是与遗传性乳腺癌有关的基因，显示有BRCA1基因突变者患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是40％～85％和25％～65％，有BRCA2基因突变者患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是40％～85％和15％～20％。这两个基因在同源重组途径和范可尼贫血通路中是非常重要的基因，如果发生突变，则会DNA修复发生缺失，包括同源重组缺失。研究证明，这两个基因发生突变时，这种药物敏感性表现尤为明显。例如，对具有BRCA1和BRCA2突变的病人进行铂类物质或者PARP阻断剂的用药，发现可以得到更好的治疗效果。然而，很多肿瘤并没有明显的BRCA1/BRCA2的突变表征，但具有与BRCA1/2突变的癌症相似的基因表征，也表现出对铂类物质的治疗敏感性。因此，同源重组基因缺失，不仅仅是BRCA1/2缺失，都可能表现出与BRCA1/2缺失相似的药物敏感性。该现象的发现非常具有临床意义，例如，三阴性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer,TNBC)，即雌激素受体(Estrogen Receptor,ER)、孕激素受体(Progesterone Receptor,PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的20％～25％，比其它乳腺癌更具有侵袭性，治疗无很好的愈后。由于缺乏合适的药物治疗靶点，只能进行化疗，而采用哪种化疗物质来进行治疗，是TNBC治疗的一个重大课题。因此，亟待一种基于DNA同源重组缺失(HRD)机制的可靠生物标记，在DNA修复途径层面的基因特征而非基因层次的基因特征，有效地区分病人，针对地使患者接受特定的抗癌治疗，避免接受不必要的毒性损伤。