[发明专利]非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片中杂质的质量控制方法

说明书

本发明提供一种非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片中杂质的质量控制方法，其是一种可以同时检测非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片中非洛地平杂质、琥珀酸美托洛尔杂质含量的质量控制方法，该方法采用高效液相色谱法，方法简化、省时节能的、可操作性强，十分有利于工业化生产的应用。

技术领域

本发明属于化学药制剂的质量控制，具体涉及非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片中杂质的质量控制方法。

背景技术

非洛地平(Felodipine)为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，临床用于高血压、稳定性心绞痛的治疗。其作用是可逆性竞争二氢吡啶结合位点，阻断血管平滑肌和人工培养的兔心房细胞的电压依赖性Ca²⁺电流，并阻断K⁺诱导的鼠门静脉挛缩。

美托洛尔(Metoprolol)是一种选择性的β₁受体阻滞剂，其对心脏β₁受体产生作用所需剂量低于其对外周血管和支气管上的β₂受体产生作用所需剂量。美托洛尔的治疗可减弱与生理和心理负荷有关的儿茶酚胺的作用，降低心率、心排出量及血压。在应激状态下，肾上腺分泌的肾上腺素增加，美托洛尔不会妨碍生理性血管扩张。在治疗剂量，美托洛尔对支气管平滑肌的收缩作用弱于非选择性β受体阻滞剂，该特性使之能与β₂受体激动剂合用，治疗合并有支气管哮喘或其他明显的阻塞性肺病的患者，美托洛尔对胰岛素释放及糖代谢的影响小于非选择性β受体阻滞剂，因而可用于糖尿病患者。与非选择性β受体阻滞剂相比美托洛尔对低血糖的心血管反应如心动过速的影响较小，血糖会升至正常水平的速度较快。对于高血压患者，可明显降低直立位、平卧位及运动时的血压。

非洛地平和美托洛尔两种药物已经广泛用于心血管疾病的治疗。而且多项研究表明，在高血压的治疗中，二氢吡啶类钙拮抗剂与β受体阻滞剂被认为是最有效的联合用药。钙拮抗剂能抑制β受体阻滞剂阻滞β受体所致的血管收缩作用；而β受体阻滞剂则可防止二氢吡啶类钙拮抗剂引起的心动过速和交感神经活化。阿斯利康公司已经研发了非洛地平和美托洛尔的复方缓释制剂(商品名：Logimax)，用于高血压等心血管疾病的治疗。

化学药制剂中一个重要的质量控制指标是杂质含量的限量控制，以保证制剂产品的质量和临床使用有效、安全。

现有技术为单独测定非洛地平缓释片的杂质和琥珀酸美托洛尔的杂质。两者均为单一体系，琥珀酸美托洛尔是原料，为单一成分，只用考虑原料降解杂质，杂质的测定方法在美国药典有记载，方法的创新性不足；非洛地平缓释片杂质测定方法的建立需要考虑非洛地平原料的降解，还要考虑原料与辅料、原料与包材的相互反应产生的杂质。对于复方非洛地平缓释片杂质检测的报道也是分别建立非洛地平杂质和酒石酸美托洛尔杂质的检测方法。但是对于本发明中的非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片与现有技术中的产品(非洛地平缓释片、琥珀酸美托洛尔缓释片)并不一样，原料、辅料、配方均不同，建立杂质控制方法需要考虑原料降解、原料与原料的相互反应、原料与辅料的相互反应，原料与包材的相互反应产生的杂质，体系更为复杂，需要进行更深入的研究，故现有技术方案并不适用。没有简便的同时测定复方制剂中非洛地平、琥珀酸美托洛尔中杂质的方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种方法简化、省时节能的、可操作性强的非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片中杂质的质量控制方法，十分有利于工业化生产的应用。

本发明希望解决的技术问题包括：

(1)在非洛地平琥珀酸美托洛尔缓释片这个复杂体系中，原料降解情况；原料之间是否产生相互作用，有新的降解产物；两个原料与辅料是否产生相互作用，有新的降解产物；两个原料与包材是否产生相互作用，有新的降解产物；本品在长期、加速条件下是否产生新的降解产物，或者原有的降解产物是否增加。

(2)非洛地平、琥珀酸美托洛尔两者的最大吸收波长不同，研究同时测定二者杂质需要首先考虑波长选择，如何选择一个可以尽量检测出两个原料及其降解产物的波长。