[发明专利]前列腺特异性膜抗原(PSMA)的同源多价抑制剂和异源多价抑制剂以及其用途

说明书

本申请涉及前列腺特异性膜抗原(PSMA)的同源多价抑制剂和异源多价抑制剂以及其用途。本发明提供二价配体和多价配体，目的在于改进脲类PSMA抑制剂的亲和力和药代动力学特性。化合物以及其合成可以被推广到其它靶标抗原的多价化合物。因为它们呈现出药效团的多份拷贝，多价配体可以以高活动性和高亲和力结合到受体，从而起强效抑制剂的作用。在一个或多个实施方案中，本发明的模块化多价支架包含基于赖氨酸的(α‑,ε‑)二炔残基和一种或多种另外的赖氨酸残基，该二炔残基用于利用点击化学并入两种或更多种抗原结合部分比如PSMA结合的Lys‑Glu脲部分，该一种或多种另外的赖氨酸残基用于随后的采用成像核素和/或治疗性核素或采用用于肿瘤细胞杀死的细胞毒性配体的修饰。

本申请是申请日为2012年11月30日，申请号为2012800681632，发明名称为“前列腺特异性膜抗原(PSMA)的同源多价抑制剂和异源多价抑制剂以及其用途”的申请的分案新申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年11月30日提交的美国临时专利申请号61/565,179的利益，该临时专利申请据此为了所有目的通过引用并入，如同在本文充分陈述一样。

政府利益的声明

本发明用以授予号5RO1CA134675-03和1K25CA148901-01A1的美国政府资助来完成。美国政府具有本发明的某些权利。

技术领域

本申请涉及二价配体和多价配体，目的在于改进脲类PSMA抑制剂的亲和力和药代动力学特性。

背景技术

今年，前列腺癌(PCa)仅在美国将杀死估计的33,720个男人。整合膜蛋白前列腺特异性膜抗原(PSMA)变得日益公认为用于成像和治疗前列腺癌和其它形式的癌症的可行的靶标。PSMA在PCa和转移瘤中，特别是关于耐去势的形式被明显地过度表达。因此，PSMA可以提供PCa的阴性预后性指示——使得能够区分无痛性疾病与侵略性疾病。成像PSMA还已经提供对雄激素信号传递和关于对紫杉烷治疗的响应的信息的了解。

最近，本发明人和其他人员已经在PCa的试验模型中使用半胱氨酸-谷氨酸盐脲类或赖氨酸-谷氨酸盐脲类证明了成功的PSMA靶向的放射性核素成像。用那些试剂使放射性核素(¹¹C、¹²⁵I、¹⁸F)经由小辅基附接到半胱氨酸部分或赖氨酸部分。对于大分子片段，比如射电金属(^99mTc、⁶⁸Ga、¹¹¹In)螯合剂、有机荧光分子、以及纳米粒子，我们已经判定在大分子和赖氨酸部分之间的至少的连接部分(长连接基)利于富有成效的结合。我们还研制出使相继的双模态成像成为可能的PSMA靶向的双(放射性核素和光学)模态成像平台。

多种方法已经被报告为利用多价支架来构建分子成像探针。然而，被用来产生它们的化学反应可变得复杂，当双官能的螯合剂必须被分别附接到多聚化的构造以引入放射性核素例如用于成像时，甚至更是如此。虽然，用于PSMA靶向的、近红外的成像剂的多聚化概念已经被提出用于体外细胞的结合研究，但据我们所知，多价的PSMA结合剂还未曾显示出在体内成功地成像PSMA。

因此，仍然存在需要：提供用于产生用于PSMA和其它靶标物质的多聚体呈现以靶向体内的抗原的支架的更好并且更便利的方法，所述其它靶标物质包括相比于相应的单体的二价形式和多价形式。

发明内容

根据一个或多个实施方案，本发明提供二价配体和多价配体，目的在于改进脲类PSMA抑制剂的亲和力和药代动力学特性。我们所采用的策略可以被推广到其它靶标抗原的多价化合物。因为它们呈现出药效团的多份拷贝，多价配体可以以高活动性和高亲和力结合到受体，从而起强效抑制剂的作用。