[发明专利]一种巴多昔芬衍生物的制备方法有效
| 申请号： | 201710182845.0 | 申请日： | 2017-03-24 |
| 公开（公告）号： | CN107033062B | 公开（公告）日： | 2019-10-29 |
| 发明（设计）人： | 吴文超;曹锋;张池;崔希林 | 申请（专利权）人： | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 |
| 主分类号： | C07D209/12 | 分类号： | C07D209/12 |
| 代理公司： | 南京经纬专利商标代理有限公司 32200 | 代理人： | 杨海军 |
| 地址： | 211806 江苏省南京市浦*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 巴多昔芬 衍生物 制备 方法 | ||
1.一种巴多昔芬衍生物的制备方法，其特征是该方法包括如下步骤：
(1)取对甲氧基苯胺Ⅰ溶于苯胺中，加入2-溴-4'-甲氧基苯乙酮的二甲苯溶液，反应3-23小时，得到化合物Ⅱ；
(2)取化合物Ⅱ溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入三氯氧磷，20～80℃反应7小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅲ；
(3)将化合物Ⅲ溶于氯仿中，-30℃加入三溴化硼，-20～30度反应2-36小时，得到化合物Ⅳ；
(4)取化合物Ⅳ溶于二氯甲烷中，加入二氢吡喃，加入浓硫酸催化，0～40℃反应8～48小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅴ；
(5)取化合物Ⅴ溶解于四氢呋喃中，冰浴下，加入叔丁醇钾，室温搅拌，加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐，10～90℃反应18～35小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅵ；
(6)将化合物Ⅵ溶解于甲醇水溶液中，加入0.5～4mol/L硫酸溶液，20～100℃反应1～18h，经柱色谱分离得到化合物Ⅶ，即巴多昔芬衍生物，结构式如下：
步骤(1)所述的反应温度为140～150℃；化合物Ⅰ与2-溴-4'-甲氧基苯乙酮的物质的量之比为1:1.4；反应溶剂为二甲苯和苯胺；
步骤(5)所述的化合物Ⅴ和叔丁醇钾、1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐的物质的量之比为1:2～6:1～5。
2.根据权利要求1所述的巴多昔芬衍生物的制备方法，其特征是该方法包括如下步骤：
(1)取对甲氧基苯胺Ⅰ溶于苯胺中，加入2-溴-4'-甲氧基苯乙酮的二甲苯溶液，反应9小时，得到化合物Ⅱ；
(2)取化合物Ⅱ溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入三氯氧磷，65℃反应7小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅲ；
(3)将化合物Ⅲ溶于氯仿中，-30℃加入三溴化硼，-10℃反应16小时，得到化合物Ⅳ；
(4)取化合物Ⅳ溶于二氯甲烷中，加入二氢吡喃，加入浓硫酸催化，10℃反应23小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅴ；
(5)取化合物Ⅴ溶解于四氢呋喃中，冰浴下，加入叔丁醇钾，室温搅拌半小时，加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐，30℃反应18～35小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅵ；
(6)将化合物Ⅵ溶解于80％甲醇水溶液中，加入0.5～4mol/L硫酸溶液，40℃反应6h，经柱色谱分离得到化合物Ⅶ，即巴多昔芬衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的巴多昔芬衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(6)所述的柱色谱所用的洗脱剂为二氯甲烷和乙酸乙酯，其体积比为10:0.2～5。
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