[发明专利]具有抗肿瘤活性的含氟棉酚衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的含氟棉酚衍生物及其制备方法和应用，采用棉酚与2‑氟苯胺、3‑氟苯胺、4‑氟苯胺、2‑三氟甲基苯胺、3‑三氟甲基苯胺或4‑三氟甲基苯胺进行反应制得。本发明的含氟棉酚衍生物制备简单，经研究发现，与棉酚化合物相比，含氟棉酚衍生物对于人正常血管内皮VEC细胞具有更低毒性，而对海拉癌HeLa细胞、人非小细胞肺癌A‑549细胞和胃癌BGC‑823细胞具有更显著的体外抑制作用，因此可应用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及具有抗肿瘤活性的棉酚衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

棉酚是从棉葵科植物陆地棉的根、茎和种子中提取的一种天然黄色多酚羟基双萘醛类化合物,经提纯精制后的棉酚应是嫩黄色晶体，它是含有六个羟基的多环醛，其分子式为C₃₀H₃₀0₈，相对分子质量为518.562，化学名2,2’-双-8-甲酸基1,6,7-三羟基-5-异丙基-3-甲基萘。近年来棉酚的抗癌作用受到越来越多的关注，其对肿瘤细胞的显著杀伤作用在头颈癌细胞系、前列腺癌细胞系、人胰腺癌细胞系、人慢性髓性白血病细胞系、多发性骨髓瘤、膀胱癌等肿瘤细胞培养及肿瘤模型中均展示出了促进肿瘤细胞凋亡的活性。此外，棉酚的许多衍生物和类似物都具有抑制疾病的活性，如作为抗疟、抗癌、抗HIV(人类免疫缺陷病毒)和抗寄生虫药物。但目前棉酚及其衍生物在临床上应用很少，主要是其不稳定性和毒性作用。经过研究发现，左旋棉酚分子结构两端的醛基，被认为与毒性相关，虽然作用较弱，但很大程度上限制了人体对左旋棉酚的最大耐受量，另外这种混合物进入人体内后容易与其他蛋白结合，削弱了药物的治疗效果，增加毒性作用。

氟是一个很特殊的元素，许多有机氟化合物也有着特别的性质，其中包括增强结合相互作用、代谢稳定性，改变物理性质和选择性反应等性质。因此，在候选药物分子中引入一个或多个氟原子已成为司空见惯。二十世纪六、七十年以来，由于选择性新试剂和含氟有机化合物合成新方法的发展，一大批用于消炎、镇痛抗菌、抗癌等含氟药物相继问世。其中具有代表性的上市含氟药物有Efavirenz-抗HIV、Celebrex-镇静药和Ofloxactn-抗感染药。因此，有机氟化学成为了一个非常迷人的研究领域，给药物化学的发展带提供了新的刺激和惊喜。自然界中天然的含氟化合物非常少见，因而向天然药物活性单体选择性的引入氟原子或含氟基团以合成含氟药物一直是科学家非常感兴趣的研究领域。

发明内容

本发明的目的是提供具有抗肿瘤活性的含氟棉酚衍生物。

本发明的另一个目的是提供上述含氟棉酚衍生物的制备方法。

本发明还有一个目的是将上述含氟棉酚衍生物应用于制备抗肿瘤的药物中。

本发明的技术方案具体是：一种抗肿瘤活性的含氟棉酚衍生物，其结构式为：

其中，Ar选自以下基团的一种：

上述含氟棉酚衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)取棉酚在甲醇中溶解；(2)加入2-氟苯胺、3-氟苯胺、4-氟苯胺、2-三氟甲基苯胺、3-三氟甲基苯胺或4-三氟甲基苯胺中的一种，加热恒温搅拌，回流，析出黄色固体，过滤；(3)用石油醚-乙酸乙酯溶液洗涤，用石油醚-乙酸乙酯重结晶。

所述的步骤(2)中，搅拌为磁力搅拌。

所述的步骤(2)中，搅拌时温度为60-70℃，加热搅拌回流3-5小时。

所述的步骤(3)中，洗涤用的石油醚-乙酸乙酯的体积比为14-18:1。

所述的步骤(3)中，重结晶的方法为：50-70℃水浴下用乙酸乙酯溶解含氟棉酚衍生物，然后滴入石油醚使溶液饱和，放至室温，静置至黄色晶体析出来。