[发明专利]肝损伤治疗的靶点和药物

说明书

技术领域

本发明属于靶向药物领域，涉及一种肝损伤治疗的药物，具体而言，涉及治疗肝损伤的 GGPPS靶点，以及通过该靶点治疗肝损伤的药物。

背景技术

我国是慢性肝病的高发地区。据统计，我国目前约有1.2亿肝病患者，另外每年近100万 新发病人群。每年因肝硬化、肝癌死亡人数则为40多万人。近年来，卫生部公布的我国疾病 发生率数字表明，肝病发病率仍高居榜首。由于肝病预后差，相当一部分慢性肝病可转为肝 硬化和肝癌。因此慢性肝病对人类的健康危害极大，如何防治一直是我国传染病工作的重中 之重。

肝脏作为机体的主要代谢器官，起着去氧化、储存肝糖、分泌性蛋白质的合成等等作用。 肝脏是口服药物、酒精和其它肠道吸收的异物的最初代谢场所，极易受到化学物质诱导的损 伤。诸如急性和慢性肝炎、肝中毒、肝细胞坏死、急性脂肪病变、胆汁淤积、肝硬化和肝癌 等均可不同程度的对肝脏造成肝损伤。损伤程度有轻微的肝结构和功能变化如急性肝衰竭、 肝硬化，到肝癌不。肝损伤后会诱导肝脏发生一系列修复反应，肝纤维增生就是其中极为重 要的一个环节。肝纤维化(Hepatic fibrosis,HF)的特点是细胞外基质的产生和分解平衡被打 破，造成胶原和其它细胞外基质在肝内过度沉积。肝纤维化是各种慢性肝病共有的病理基础 和必经阶段，是影响慢性肝病的重要环节。如不加控制，可逆的肝纤维化可进而发展成为不 可逆的肝硬化，而且绝大多数还会导致肝癌形成。肝星状细胞(Hepatic stellate cell,HSC) 是肝非实质细胞的一种，存在于肝血窦内皮细胞与肝细胞间的Disse间隙，占肝脏中细胞比 例的15％。HSC的活化、增殖是肝纤维化发生的中心环节，因此，对HSC活化从而导致肝 纤维化发生机制的研究在临床诊断治疗纤维化方面具有重要的意义。当肝脏受损时，HSC被 激活，失去了对维生素A和脂质储存的特性转变成活化形式，即从静止的肝星状细胞转化为 肌成纤维样细胞。HSC的活化过程受到转化生长因子β(Transforming growth factorβ，TGF-β) 和血小板源生长因子(Platelet-derived growth factor,PDGF)两个细胞因子的调控，在这两个细 胞因子促进下活化的HSC表达α-平滑肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、合成细胞外 基质(Extracellular matrix，ECM)，最终会导致肝的纤维化。因此，在过去的一二十年中， 对HSC的研究成为研究肝纤维化的主导方向。由于肝纤维化是各种慢性肝病最后走向肝硬化 甚至于肝癌的必由之路，因而在此阶段抗肝纤维化治疗，可以阻断甚至逆转肝纤维化的发生， 从而防止肝硬化和肝癌的产生，对慢性肝病的防治具有重要的意义。

香叶基香叶基二磷酸合成酶(geranylgeranyl diphosphate,GGPP)是甲羟戊酸代谢途径中 的关键蛋白，在小G蛋白香叶基修饰中发挥重要作用，促进小G蛋白激活。香叶基化是重要 的蛋白质翻译后修饰之一，一般发生在蛋白质C末端保守的半胱氨酸。发生香叶基化的蛋白 质包括Ras和Ras相关的小G蛋白如Rho、Rab、Rac，以及三聚体G蛋白的γ亚基，这些受调控 的蛋白质都是信号传递通路中重要的分子开关调节蛋白。已有研究报道过GGPP在逆转他汀 类药物引起的肝损伤中发挥关键作用。当用他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶活性时，可抑 制肝细胞活性，引起细胞死亡。然而，这种抑制作用可以被甲羟戊酸或者GGPP所逆转。GGPPS 可以催化法尼基焦磷酸(Fanesyl pyrophosphate，FPP)与异戊烯焦磷酸(Isopenteny pryophosphate，IPP)的缩合反应，产生由20个碳组成的香叶基焦磷酸，促进下游蛋白发生 香叶基化修饰。在甲羟戊酸代谢途径中，GGPPS是催化GGPP和FPP合成的分支点酶。 GGPPS这一催化酶的功能已经在许多疾病中被揭示。近年研究发现GGPPS在香烟烟雾导致 肺部炎症的信号通路中发挥作用。小鼠睾丸支持细胞中GGPPS的特异性敲除引起不育症，心 脏特异性敲除GGPPS导致了心肌细胞肥厚性增生。

发明内容

解决的技术问题：为了克服现有技术的缺陷，获得一个特异靶向治疗肝纤维化的新靶点， 本发明提供了一种肝损伤治疗的靶点和药物。

技术方案：用于调控肝星状细胞活性以预防或治疗化学性肝损伤导致的肝纤维化的物 质。

优选的，所述物质是香叶基二磷酸合成酶抑制剂。

进一步的，所述抑制剂是香叶基二磷酸合成酶特异性的干扰质粒。