[发明专利]一种鱼精蛋白类似活性肽及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，侧重于多肽类化合物分子，具体涉及一种鱼精蛋白类似活性肽及其制备方法与应用。

背景技术

鱼精蛋白是一类从深海鱼的精巢内提取出来的多聚阳离子碱性蛋白，分子量主要分布在4000～10000道尔顿之间。鱼精蛋白的氨基酸组成中约有三分之二为碱性氨基酸，其等电点pI在10～12之间。自从1937年就已发现鱼精蛋白具有抑菌功效，其后不断地研究已将鱼精蛋白的应用推广到食品防腐、临床拮抗肝素中。

鱼精蛋白作为多聚阳离子蛋白其抑菌机理主要涉及：鱼精蛋白与细菌外壁上的肽聚糖及细胞膜起反应，引起菌壁及胞膜的性质发生变异，从而使细菌外壁的结构遭到破坏，细菌形态发生改变，扰乱细菌的营养吸收、蛋白质合成及能量转化，最终导致细菌生长的抑制和死亡。报道显示，鱼精蛋白在中性和碱性介质中显示出很强的抑菌能力，并有较高的热稳定性，在210℃条件下加热1小时仍具有活性，同时抑菌范围和食品防腐范围均较广，它对枯草杆菌、芽孢杆菌、干酪乳杆菌、胚芽乳杆菌、乳酸菌、霉菌、芽抱耐热菌和革兰氏阳性菌等均有较强的抑制作用，但对革兰氏阴性菌抑制效果不明显。

虽然鱼精蛋白在常温及高温下表现出良好的热稳定性，在中性及碱性环境中也表现出良好的稳定性，作为天然防腐剂已广泛应用于食品工业中。但是由于鱼精蛋白具有以下缺陷，因此将其抑菌性能限制在仅能应用于生物体外：

1.由于鱼精蛋白来源于不同种属的鱼精巢提取物，其分子量呈非均一弥散状特征，各种鱼精蛋白混杂，制备批次之间的质量难以恒定，作为药物存在不可控性；

2.如此混杂的天然鱼精蛋白大分子容易产生过敏反应，存在用药安全性问题。

鱼精蛋白在临床上作为拮抗肝素药物使用时，需要直接静脉注射，由于鱼精蛋白存在以上缺陷，使用时风险很大，会引起患者低血压、心动过缓、肺动脉高压、呼吸困难、器官衰竭，甚至导致死亡；但是鱼精蛋白是目前唯一能够用于治疗因注射肝素过量所引起的出血的药物，且无其他药品可替代，所以在给患者使用时需要十分谨慎，用药安全性过低。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，第一方面，提供一种鱼精蛋白类似活性肽，其结构式为：(R_n)₂-KX，n为自然数；

其中，R代表精氨酸；K代表赖氨酸，n为R的数目，X为空或能够与赖氨酸形成肽键的任意一个或多个氨基酸或化学基团。

X为G，其结构式为：(R_n)₂-KG，G代表甘氨酸。

n为5～9。

当n＝5，X为G时，鱼精蛋白类似活性肽结构式为(RRRRR)₂-KG，见式1：

当n＝7，X为G时，鱼精蛋白类似活性肽结构式为(RRRRRRR)₂-KG，见式2：

当n＝9，X为G时，鱼精蛋白类似活性肽结构式为(RRRRRRRRR)₂-KG，见式3：

还包括所述鱼精蛋白类似活性肽与有机酸或无机酸形成的盐类化合物；

所述的鱼精蛋白类似活性肽所带有的羟基可形成但不限于所形成的醚、酯、苷或甙等的化合物；

所述的鱼精蛋白类似活性肽所带有的巯基可形成但不限于所形成的硫醚、硫苷，或与半胱氨酸或含半胱氨酸的肽所形成的含有二硫键的化合物；

所述的鱼精蛋白类似活性肽所带有的氨基可形成但不限于所形成的酰化物、烃化物、与糖类物质所形成的苷类物质等；

所述的鱼精蛋白类似活性肽所带有的羧基可形成但不限于所形成的酯、酰胺类化合物等；

所述的鱼精蛋白类似活性肽所带有的亚氨基可形成但不限于所形成的苷、酰化物、烃化物等；

所述的鱼精蛋白类似活性肽所带有的酚羟基可形成但不限于所形成的酯、醚、苷、甙类化合物，与有机碱或无机碱所形成的盐类化合物；

所述的鱼精蛋白类似活性肽与金属离子所形成的配合物、络和物或螯合物；

所述的鱼精蛋白类似活性肽所形成的水合物或溶剂物。

第二方面，本发明提供一种药物组合物，其含有上述的鱼精蛋白类似活性肽、其几何异构体、其药学上可接受的盐或溶剂化合物以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。