[发明专利]制备酮内酯大环内酯类抗生素的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备方法，特别是涉及一种制备酮内酯大环内酯类抗生素的方法。

背景技术

大环内酯类抗生素是一类重要的抗菌、抗感染药物，对克拉霉素进行结构改造，发现诸如泰利霉素、索利霉素等酮内酯类衍生物具有更好的抗菌活性，能应用于获得性肺炎等疾病的治疗。

据业内专家预言:下一个世纪将是大环内酯类抗生素的时代。而酮内酯类作为一类全新的药物，其结构属大环内酯类抗生素衍生而来，在3位引入酮基，代替中性糖基，提高了弱酸环境的稳定性。由于结构的改变使得该类药物的抗菌作用增强，尤其对呼吸道感染病原菌耐药者的抗菌活性明显增高。酮内酯类对肺炎链球菌、A组/B组溶血性链球菌、草绿色链球菌均具高度抗菌活性，包括上述细菌对红霉素耐药者，青霉素不敏感肺炎链球菌仍对该类药物呈现高度敏感，优于所有大环内酯类、克林霉素和青霉素类药物。

目前制备酮内酯化合物的方法主要是通过羰基咪唑中间体I与对应的氨基侧链对接的方法，但是羰基咪唑中间体I本身并不稳定，会导致终产物中具有大环内酯结构的杂质较难除去。羰基咪唑中间体I的化学式如下：

文献报道的泰利霉素的合成文献，由羰基咪唑中间体I与侧链化合物II在乙腈/水体系下加热反应生成噁唑酮化合物，再进一步脱去羟基保护基得到泰利霉素。但是羰基咪唑中间体I由于存在羰基咪唑结构不太稳定，在与侧链对接时会有部分掉羰基咪唑杂质(imp A)，由于都具有大环内酯结构，性质比较接近，较难去除，且收率较低。

文献报道的泰利霉素合成路线如下：

侧链化合物II的化学式如下：

Imp A结构如下：

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种制备酮内酯大环内酯类抗生素的方法，其能够不从中间体I出发合成泰利霉素、索利霉素，减少了具有大环内酯结构的杂质的生成，提高了产品纯度。

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的：一种制备酮内酯大环内酯类抗生素的方法，所述制备酮内酯大环内酯类抗生素的方法包括以下步骤：

步骤一，将侧链化合物II先与三光气反应生成异氰酸酯中间体III；其反应式如下：

步骤二，将步骤一得到的异氰酸酯中间体III与中间体IV对接，环合生成噁唑酮化合物；

步骤三，将步骤二得到的噁唑酮化合物脱去羟基保护基得到泰利霉素。

优选地，所述制备酮内酯大环内酯类抗生素的方法通过控制异氰酸酯中间体III与中间体IV的当量保证中间体完全反应，最佳比例为1.05:1最佳。

中间体IV的合成路线如下：

优选地，所述制备酮内酯大环内酯类抗生素的方法中过量的异氰酸酯III通过甲醇重结晶去除。

优选地，所述制备酮内酯大环内酯类抗生素的方法能拓展到索利霉素的合成，其合成方法如下式。

本发明的积极进步效果在于：本发明不使用不稳定的羰基咪唑中间体I，避免了具有大环内酯结构的杂质生成，获得了较高的反应收率以及更好产品纯度。

附图说明

图1为本发明的示意图。

具体实施方式

下面结合附图给出本发明较佳实施例，以详细说明本发明的技术方案。

如图1所示，本发明制备酮内酯大环内酯类抗生素的方法包括以下步骤：

步骤一，将侧链先与三光气反应生成异氰酸酯，即化合物III；

步骤二，将步骤一得到的异氰酸酯与中间体IV对接，环合生成噁唑酮化合物；

步骤三，将步骤二得到的噁唑酮化合物脱去羟基保护基得到泰利霉素。

中间体IV的合成

往反应瓶中加入克拉霉素(50g，0.067mol)，三乙胺(18.75ml，0.135mol，2eq)，乙酸乙酯(350ml)搅拌混合，分批加入苯甲酸酐(22.5g，0.1mol，1.5eq)，加毕，于室温搅拌反应24h。取样检测原料反应完全后，减压蒸除溶剂，残留物加入500ml冰甲醇，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用冰甲醇(100ml*2)淋洗，真空干燥，得到白色固体56g,中间体A。